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Rodríguez Vidal, Juan Francisco

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Rodríguez Vidal, Juan Francisco
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Universidad de Murcia. Departamento de Biología Celular e Histología
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    The Zebrafish Rag1-Deficient Model Reveals the Complex Roles of Gut Microbiota, Lipid Mediators, and Telomerase in Inflammaging
    (Universidad de Murcia, 2026-01-26) Rodríguez Vidal, Juan Francisco; García Ayala, Alfonsa; Cabas Sánchez, Isabel; Cayuela Fuentes, María Luisa; Sin departamento asociado; Escuela Internacional de Doctorado
    Introducción El envejecimiento es un proceso biológico universal caracterizado por el deterioro progresivo de la función fisiológica y mayor riesgo de enfermedades crónicas. Entre sus bases destacan el acortamiento telomérico, la senescencia celular y la inflamación crónica de bajo grado (inflammaging), que forman una red interconectada capaz de impulsar la degeneración tisular. A su vez, la microbiota intestinal, que modula metabolismo e inmunidad, pierde diversidad con la edad y favorece permeabilidad intestinal e inflamación sistémica. El pez cebra (Danio rerio), y en particular el mutante rag1 —deficiente en linfocitos T/B—, constituye un modelo idóneo para estudiar el eje inmunidad–microbiota–telómeros en el envejecimiento ligado a inflamación, dado su fenotipo inflamatorio, envejecimiento prematuro y su similitud con rasgos humanos de fragilidad. Objetivos de la tesis Esta tesis investiga cómo la pérdida de inmunidad adaptativa remodela la microbiota, altera la señalización por eicosanoides y se interconecta con la biología telomérica para acelerar el envejecimiento sistémico. Los objetivos fueron: Caracterizar las alteraciones intestinales y sistémicas derivadas de la deficiencia de Rag1. Determinar el papel causal de la microbiota intestinal en el envejecimiento prematuro de los peces mutantes. Analizar cómo la enzima Lta4h modela la red de eicosanoides inflamatorios en este contexto. Evaluar cómo el mantenimiento telomérico, y en particular la telomerasa de células inmunitarias, modula el fenotipo rag1-/-. Metodología Se emplearon aproximaciones multi-ómicas (transcriptómica, metagenómica, metatranscriptómica, lipidómica) combinadas con manipulación experimental de la microbiota intestinal (trasplantes fecales, tratamiento con antibióticos, suplementación fúngica), modelos genéticos dobles mutantes (rag1-/- lta4h-/- y rag1-/- tert-/-), y restauración dirigida de telomerasa en células hematopoyéticas. Se evaluaron histología, citometría, ensayos funcionales de permeabilidad intestinal, locomoción y supervivencia. Resultados o conclusiones Los peces mutantes en rag1 desarrollaron una enteropatía degenerativa con apoptosis epitelial, atrofia vellositaria e infiltrado inmune. A nivel molecular, se activaron vías de senescencia, remodelado de matriz extracelular e inflamación, con pérdida de progenitores intestinales y expansión de enterocitos estresados. Funcionalmente, mostraron mayor permeabilidad intestinal, translocación bacteriana, activación sistémica de NF-κB y deterioro locomotor. La microbiota de los peces mutantes exhibió disbiosis profunda, con pérdida de Fusobacteriota y Bacteroidota y expansión de Proteobacteria. Esta composición es indispensable para la progresión de la enfermedad: la transferencia de microbiota disbiótica indujo inflamación en hospedadores silvestres, mientras que la depleción bacteriana por antibióticos prolongó la supervivencia y atenuó la inflamación. La micobiota también se alteró, con reducción de levaduras beneficiosas; mientras que su suplementación mejoró la supervivencia, aunque sin revertir el fenotipo. El epitelio intestinal de los mutantes mostró una activación temprana del metabolismo del ácido araquidónico, con fuerte inducción lta4h. Los dobles mutantes rag1-/- lta4h-/- desviaron el metabolismo lipídico hacia rutas pro-resolutivas, pero presentaron mayor estrés oxidativo y patología agravada, evidenciando el papel dual de Lta4h en la inflamación. Respecto al mantenimiento telomérico, la deficiencia de telomerasa empeoró el síndrome rag1-/- de forma dosis-dependiente. En contraste, la restauración de telomerasa específicamente en células hematopoyéticas revirtió la disbiosis, redujo la apoptosis intestinal, recuperó la morfología hepática, reprogramó la expresión génica inflamatoria a nivel local y sistémico y extendió la vida media unos 8 meses. En conjunto, esta tesis demuestra que la pérdida de inmunidad adaptativa desencadena un eje de disbiosis intestinal, inflamación lipídica y disfunción telomérica que precipita el envejecimiento prematuro. Además, identifica la integridad telomérica hematopoyética, la modulación de eicosanoides y la manipulación de la microbiota como nodos clave de intervención para mitigar la inflamación crónica y extender la vida saludable.
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