Publication: Identificación de nuevos elementos implicados en la regulación de antitrombina= Identification of new elements involved in antithrombin regulation.
Authors
De la Morena Barrio, Mª Eugenia
item.page.secondaryauthor
Facultad de Medicina
item.page.director
Corral de la Calle, Javier ; Vicente García, Vicente
Publisher
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DOI
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info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Description
Abstract
Resúmenes de 150 palabras en Inglés
Deficiency of antithrombin caused by mutations affecting the gene encoding this key
anticoagulant (SERPINC1) significantly increases the risk of thrombosis. We aim to
identify new mechanisms involved in antithrombin deficiency. Using molecular,
cellular and biochemical methods, we studied 29 patients with antithrombin deficiency
without SERPINC1 mutation, a family study, three case-control studies including 2,980
patients and 3,996 controls, and two patients with congenital disorder of glycosylation
(CDG). We identified the first mutation affecting the SERPINC1 promoter causing
antithrombin deficiency. We confirmed the low genetic variability of SERPINC1 and its
minor role on the heritability of antithrombin. Genome wide association studies and
silencing experiments identified the first modulating gene of antithrombin, LARGE. We
diagnosed a patient with CDG based on his antithrombin deficiency. Finally, we
described a new disorder with identical biochemical features than CDGs, but only
thrombosis, which is caused by a single mutation in PMM2 and concomitant alcohol
consumption.
Key Words: Antithrombin, Thrombosis, CDG, Mutations, SERPINC1
Resumen de 150 palabras en Castellano.
La deficiencia de antitrombina causada por mutaciones en el gen SERPINC1 incrementa
el riesgo trombótico. Nuestro objetivo fue identificar nuevos mecanismos implicados en
la deficiencia de este anticoagulante. Empleando metodología molecular, celular y
bioquímica estudiamos 29 pacientes con deficiencia de antitrombina sin mutaciones en
SERPINC1, un estudio familiar, tres estudios caso-control (2,980 pacientes/3,996
controles) y dos pacientes con trastornos congénitos de glicosilación (CDG).
Identificamos la primera mutación en el promotor de SERPINC1 que causa deficiencia
de antitrombina. Confirmamos la baja variabilidad genética en SERPINC1 y su escasa
influencia en la heredabilidad de antitrombina. Un GWAS y experimentos de
silenciamiento mostraron que LARGE es el primer gen modulador de antitrombina.
Diagnosticamos un CDG por la deficiencia de antitrombina de un paciente con
trombosis recurrente y descubrimos nuevo desorden con patrón bioquímico similar al
CDG pero solo con trombosis que es causado por una sola mutación en PMM2 y
consumo de alcohol.
Palabras clave: Antitrombina, Trombosis, CDG, Mutaciones, SERPINC1
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