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    Cell volume regulation modulates NLRP3 inflammasome activation
    (Cell Press, 2012) Compan, Vincent; Baroja-Mazo, Alberto; Lopez-Castejón, Gloria; Gomez, Ana I.; Angosto, Diego; Montero, María T.; Herranz, Antonio S.; Bazán, Eulalia; Reimers, Diana; Martínez Cáceres, Carlos Manuel; Mulero Méndez, Victoriano Francisco; Pelegrín Vivancos, Pablo; Bioquímica y Biología Molecular B e Inmunología
    Cell volume regulation is a primitive response to alterations in environmental osmolarity. The NLRP3 inflammasome is a multiprotein complex that senses pathogen- and danger-associated signals. Here we report that the basic mechanisms of cell swelling and regulatory volume decrease (RVD) are sensed from fish to mammals by the NLRP3 inflammasome. We found that a decrease in extracellular osmolarity induced (i) a K+-dependent conformational change of the preassembled NLRP3-inactive inflammasome during cell swelling, followed by (ii) activation of the NLRP3 inflammasome and caspase-1, which was controlled by Transient Receptor Potential (TRP) channels during RVD. Both mechanisms were necessary for interleukin-1b processing. Increased extracellular osmolarity prevented caspase-1 activation by different known NLRP3 activators. Collectively, our data place cell volume regulation as a basic conserved homeostatic mechanism associated with the formation of the NLRP3 inflammasome and provides a mechanism for NLRP3 inflammasome activation.
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    P2X7 receptor-stimulation causes fever via PGE2 and IL-1beta release
    (Wiley, 2012) Barbera-Cremades, Maria; Baroja-Mazo, Alberto; Gomez, Ana I.; Machado, Francisco; Di Virgilio, Francesco; Pelegrín Vivancos, Pablo; Bioquímica y Biología Molecular B e Inmunología
    Prostaglandins (PG) are important lipid mediators involved in the development of inflammatory associated pain and fever. PGE2 is a well-established endogenous pyrogen activated by pro-inflammatory cytokine interleukin (IL)-1 . P2X7 receptors (P2X7R) expressed by inflammatory cells are stimulated by the danger signal extracellular ATP to activate the inflammasome and release IL-1 . Here we show that P2X7R activation is required for the release of PGE2 and other autacoids independent of inflammasome activation, with an ATP EC50 for PGE2 and IL-1 release of 1.58 and 1.23 mM, respectively. Furthermore, lack of P2X7R or specific antagonism of P2X7R decreased the febrile response in mice triggered after intra peritoneal (i.p.) LPS or IL-1 inoculation. Accordingly, LPS inoculation caused intraperitoneal ATP accumulation. Therefore, P2X7R antagonists emerge as novel therapeutics for the treatment for acute inflammation, pain and fever, with wider anti-inflammatory activity than currently used cyclooxygenase inhibitors.
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    El patrón de producción de citocinas proinflamatorias en el líquido ascítico de pacientes con cirrosis está relacionado con la etiología viral (VHC) o alcohólica
    (2020-04-14) Fernández-Fernández, Mª Dolores; Rodríguez-Alcázar, Juan Francisco; Martínez-Pascual, Cristina; Antón, Gonzalo; Miras-López2, Manuel; García-Peñarrubia, Pilar; Martínez-Esparza Alvargonzález, María Concepción; Ruiz Alcaraz, Antonio José; Tapia Abellán, Ana; Facultades, Departamentos, Servicios y Escuelas::Departamentos de la UMU::Bioquímica y Biología Molecular B e Inmunología
    RESUMEN La histiopatología de la cirrosis inducida por alcohol o infección con virus de hepatitis C (VHC) es muy similar, sin embargo el perfil de expresión génica relativa a la respuesta inmunitaria en el hígado, es diferente en función de la etiología de la enfermedad. El objetivo de este trabajo es explorar las diferencias a nivel molecular, analizando el perfil inflamatorio del líquido ascítico y de macrófagos derivados de monocitos peritoneales de pacientes con cirrosis de ambas etiologías. Para ello estudiamos 45 pacientes con cirrosis y ascitis sin infección, distribuidos en función de la etiología de la enfermedad, VHC (n=15) o alcohol (n=30). Las citocinas se analizaron por ELISA en el líquido ascítico o en sobrenadantes de cultivo de macrófagos derivados de monocitos peritoneales aislados y estimulados in vitro con LPS, CpG oligodeoxinucleotidos o con la levadura Candida albicans. El contenido celular de los líquidos ascíticos fue más abundante en la etiología VHC vs alcohol, mientras no encontramos diferencias en el contenido celular en la sangre de estos pacientes. Detectamos niveles más elevados de IL-10 y menores de IL-6 e IL-12 en ascitis del grupo VHC. Los niveles de citocinas referidos al número de macrófagos derivados de monocitos, mostraron además menores niveles para TNF-α e IL-6 en este grupo. Los macrófagos derivados de monocitos aislados mantuvieron su estado in vitro durante al menos 24h de cultivo en presencia o ausencia de estimulación. Existe un patrón diferencial de migración leucocitaria desde la sangre a la cavidad peritoneal dependiendo de la etiología viral o alcohólica. La cirrosis inducida por VHC se asocia con un menor perfil inflamatorio en el líquido ascítico en comparación con la etiología alcohólica. Estos resultados podrían contribuir a identificar potenciales dianas terapéuticas o diagnósticas para enfermedades hepáticas crónicas de diferentes etiologías.