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    Estudio de factores genéticos relacionados con la variabilidad interindividual en la respuesta a antagonistas del TNF en pacientes con espondilitis anquilosante
    (2015-12-03) Zamora Gimeno, María Jesús; Conesa Zamora, Pablo; Morales Lara, Mª José; Escuela Internacional de Doctorado
    Objetivo Dada la asociación de polimorfismos en genes que codifican para los receptores de muerte (DR) con la susceptibilidad a padecer cáncer o enfermedades autoinmunes y con la respuesta al tratamiento anti-TNF decidimos estudiar SNPs en genes que codifican moléculas involucradas en la apoptosis por la vía extrínseca como son los TRAILR, FAS, TNFR y sus ligandos. El objetivo es evaluar la influencia de polimorfismos en genes que codifican para moléculas relacionadas con la apoptosis por vía extrínseca, como son rs763110, rs1800682, rs20576, rs2230229 y rs12488654, en los genes FASL, FAS, TRAILR1A y TRAIL respectivamente, en la susceptibilidad a padecer Espondilitis Anquilosante (EA) y en la variabilidad de respuesta al tratamiento con infliximab en pacientes diagnosticados de EA. Método Estudio observacional prospectivo de una población de pacientes diagnosticados de EA en tratamiento con infliximab procedentes de los Servicios de Reumatología de dos áreas de salud de la Región de Murcia. En el estudio de susceptibilidad genética se comparó la distribución de genotipos en los pacientes con EA con un grupo de controles sanos pertenecientes a la misma área geográfica. La evaluación de la respuesta al tratamiento con infliximab se realizó a través del porcentaje de mejora en el BASDAI y BASFI (20, 50 y 70%) a los 3, 6 y 12 meses desde el inicio del tratamiento. Para la detección de los polimorfismos se utilizaron sondas KASPar basadas en una PCR competitiva alelo específica empleando la tecnología FRET y un equipo de PCR a tiempo real 7500F de Applied Biosystems en placa de 96 pocillos. El estudio estadístico se realizó empleando el programa Epidat versión 4.1 y el estudio estadístico por haplotipos utilizando la página web SHEsis. Resultados El genotipo CC del polimorfismo rs763110 parece conferir un papel protector a desarrollar la enfermedad. Se observó una asociación significativa entre los portadores del alelo C del rs1800682 en FAS y una mayor respuesta al infliximab a los 3 meses desde el inicio del tratamiento según criterios de respuesta BASFI. En el estudio genético por haplotipos cabe destacar la combinación de los alelos T-T en el par ligando-receptor FAS y FASL y la combinación de alelos A-A en TRAILR1 se asociaron con una mayor respuesta al tratamiento con infliximab. Su presencia podría considerarse un predictor de respuesta al tratamiento con infliximab. Conclusiones La identificación de polimorfismos en genes relacionados con la apoptosis y la respuesta inmune podría ser útil en el manejo clínico de los pacientes con EA tratados con terapia biológica anti-TNF. Pablabras clave: Espondilitis Anquilosante, farmacogenética, infliximab, polimorfismos, respuesta. Objetive Given the association of polymorphisms in genes coding for Death Receptors (DRs) with susceptibility to cancer, autoimmune diseases and the response to anti-TNFα therapy we decided to study SNPs in genes coding for molecules involved in the apoptotic extrinsic pathway such as TRAILR, FAS, TNFR and their ligands. The objective is to evaluate the association between FASL, FAS, TRAILR1A and TRAIL gene polymorphisms involved in the apoptotic extrinsic pathway (rs763110, rs1800682, rs20576, rs2230229 and rs12488654) and genetic susceptibility to Ankylosing Spondylitis (AS) and the pharmacogenetics of patients with AS treated with anti-TNFα therapies. Method Longitudinal study of all patients with AS from Rheumatology Departments from two hospitals located in different geographical regions of Spain treated with infliximab. Genetic susceptibility genotype distribution was compared in AS patients with a group of healthy controls belonging to the same geographical area. The response to infliximab was assessed using the improvement percentage of Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) (20, 50 and 70%) at 3, 6 and 12 months after starting infliximab therapy. Genotypes were determined using competitive allele-specific PCR (Kaspar), an SNP genotyping system that uses fluorescence resonance energy transfer (FRET) quencher cassette oligonucleotides. A 7500F real-time thermocycler was used for plate reading (Applied Biosystems). The statistical and haplotype analyses were made using the Epidat V.4.1. computer programme and the SHEsis on-line application respectively. Results The CC genotype rs763110 polymorphism FASL gene appears to confer a protective role to develop the disease. A significant association was observed between the C allele of rs1800682 polymorphism FAS gene and better response to infliximab at 3 months in AS patients according to response criteria BASFI. Genetic study by haplotypes include the combination of TT alleles in the ligand-receptor pair FAS and FASL and the combination of AA allels of TRAILR1 were associated with a better response to treatment with infliximab. This presence could be considered a predictor of response to treatment with infliximab. Conclusions The identification of polymorphisms in apoptosis-related genes could be useful in the clinical management of anti-TNFα therapy in AS patients. Key words: Ankylosing Spondylitis, pharmacogenetics, infliximab, polymorphisms, response.
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    Estudio y valoración de la afectación del segmento cervical en pacientes con espondilitis anquilosante : propuesta de modificación en la columna cervical del índice radiográfico utilizado para la valoración del daño estructural
    (2016-01-27) Moreno Martínez, María José; Linares Ferrando, Luis Francisco; Moreno Ramos, Manuel José; Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología
    INTRODUCCIÓN La Espondilitis Anquilosante (EA) es una enfermedad inflamatoria predominantemente axial, cuya lesión principal es el sindesmofito ocasionando una fusión de segmentos vertebrales. Se pueden afectar todas las estructuras vertebrales, incluso las articulaciones interapofisarias (AIs). La radiología simple es la herramienta principal para valorar la progresión de la enfermedad. Ningún índice radiográfico analiza las lesiones de las AIs. El índice más ampliamente utilizado es el modified- Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (m-SASSS). OBJETIVOS Estudiar, en pacientes con EA, la frecuencia y progresión de la afectación radiográfica de las AIs cervicales y compararla con pacientes con artrosis. Valorar la sensibilidad al cambio del índice radiográfico m-SASSS al añadir la valoración de las AIs cervicales (m-SASSS+AIs) y comparar ambas. Estudiar la relación entre la modificación propuesta (m-SASSS+AIs) y la calidad de vida, función física y actividad de los pacientes con EA y analizar las limitaciones del m-SASSS. MATERIAL Y MÉTODOS Se trata de un estudio retrospectivo observacional de casos y controles. Casos: 47 pacientes con EA revisados en la consulta de Espondiloartritis del H. Virgen de la Arrixaca de Murcia. Presentan una EA sin afectación periférica, manifestaciones extraesqueléticas ni otras enfermedades inflamatorias asociadas. Controles: 61 sujetos revisadas en las consultas de Reumatología del H. Virgen de la Arrixaca de Murcia y el H. Rafael Méndez de Lorca y diagnosticados de cervicalgia por patología degenerativa. A través de la radiografía lateral de columna cervical analizamos las alteraciones en las AIs de pacientes (0: normal, 1: pinzamiento, 2: esclerosis, 3: fusión) y las comparamos con las alteraciones en los controles. Utilizamos como índices radiográficos el m-SASSS y el BASRI (Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Index), tanto BASRI-spine como BASRI-total. Como parámetros clínicos incluimos, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Functional Index (BASFI), Ankylosing Spondylitis Quality of Life (AsQol), y parámetros analíticos como la proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular. Utilizamos el test de Mann-Whitney, el test de Wilcoxon y el índice de correlación de Spearman, en el análisis estadístico. El índice de correlación intraclase se utilizó para analizar la variabilidad. RESULTADOS Existen diferencias significativas a favor de los pacientes con EA, en comparación con artrosis, en la progresión radiográfica de AIs (media en cambio 3,4 vs 1,3, p=0,019). La sensibilidad al cambio del m-SASSS+AIs es mayor que la del m-SASSS original (2,6 vs 4,9, p=0,04). Cuando eliminamos la esclerosis, cuadratura y erosión en la valoración (m-SASSS+AIs sin 1), no hubo diferencias significativas con el m-SASSS+AIs en cuanto a la sensibilidad al cambio (4,7 vs 4,9, p=0,7). El m-SASSS+AIs se correlaciona significativamente con los índices radiográficos valorados, el BASDAI, el BASFI y todas las variables metrológicas excepto con la distancia intermaleolar. CONCLUSIONES • En pacientes con EA las AIs cervicales se afectan frecuentemente. La progresión de esta alteración puede valorarse radiográficamente y es diferente de la afectación que ocurre por artropatía degenerativa. • La sensibilidad de la modificación propuesta para valorar el cambio en el daño radiográfico (m-SASSS+AIs) es mayor que la que presentaba el índice previo (m-SASSS). • La afectación de AIs cervicales en pacientes con EA influye en la función física y la movilidad de los mismos. • La valoración de las lesiones de los cuerpos vertebrales (esclerosis, cuadratura y erosión) no aportan sensibilidad al cambio y el análisis del segmento cervical C7-D1 no debe tenerse en cuenta en los índices radiográicos de pacientes con EA. ABSTRACT INTRODUCTION Ankylosing spondylitis (AS) is a predominantly axial inflammatory disease. Its main lesion is the syndesmophyte causing fusion of vertebral segments. It can affect all spinal structures, including the facet joints (AIs). Plain radiography is the primary tool for assessing disease progression. No radiographic scores analyzes the AIs. The most widely used is the score modified- Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (m-SASSS). GOALS Study, in patients with AS, the frequency and progression of radiographic involvement cervical AIs compared with osteoarthritis patients. Assess the sensitivity to change of radiological score m-SASSS to add the assessment of cervical AIs (m-SASSS + AIs) and compare the two. Study the relationship between the proposed amendment and quality of life, physical function and activity of patients with AS and analyze the limitations of m-SASSS. MATERIAL AND METHODS This is an observational retrospective case-control study. Cases: 47 patients with AS reviewed in consultation Spondylarthritis (H. Virgen de la Arrixaca of Murcia). They have an AS without peripheral involvement, extraskeletal manifestations neither other inflammatory diseases. Controls: 61 subjets reviewed in the consultations of Rheumatology (H. Virgen de la Arrixaca, Murcia and Rafael. Méndez, Lorca). They were diagnosed by cervical degenerative disease. Through the lateral cervical spine radiograph we analyze alterations in AIs patients (0: normal, 1: clamping, 2: sclerosis, 3: fusion) and compared with the changes in controls. Radiographic score used as the m-SASSS and BASRI (Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Index, BASRI-spine and BASRI-total). We include clinical parameters as Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Functional Index (BASFI), Ankylosing Spondylitis Quality of Life (AsQol), and analytical as C reactive protein and erythrocyte sedimentation rate. We used the Mann-Whitney test, Wilcoxon test and Spearman correlation index in stadistic analysis. The intraclass correlation index was used to analyze variability. RESULTS There are significant differences in favor of AS, compared with osteoarthritis, in radiographic progression of AIs (mean 3.4 vs 1.3, p = 0.019). Sensitivity to change the m-SASSS + AIs is greater than the original m-SASSS (2.6 vs. 4.9, p = 0.04). When we eliminate sclerosis, squaring and erosion in the value (m-SASSS + AIs without 1), there were no significant differences with m-SASSS + AIs in terms of sensitivity to change (4.7 vs 4.9, p = 0.7). The m-SASSS + AIs were significantly correlated with others radiographic scores, BASDAI, BASFI and metrological variables except with the intermalleolar away. CONCLUSIONS • In patients with AS, cervical AIs are frequently affected. The progression of this disorder can be assessed radiologically and is different from the effects that occurs degenerative arthropathy. • The sensitivity of the proposed amendment to evaluate the change in radiographic damage (m-SASSS + AIs) is greater than that presented the previous score (m-SASSS). • Involvement of cervical AIs in patients with AS affects physical function and mobility. • The assessment of lesions of the vertebral bodies (sclerosis, erosion and quadrature) do not provide sensitivity to change and assessment of cervical segment C7-D1 should not be considered in the radiological indices AD patients.
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    Utilidad de Trabecular Bone Score en la detección de osteoporosis en pacientes con Espondilitis Anquilosante y Espondiloartitis Axicial no radiográfica
    (Universidad de Murcia, 2018-12-12) Palma Sánchez, Deseada; Linares Ferrando, Luis Francisco; Reyes García, Rebeca; Hernández Martínez, Antonio Miguel; Escuela Internacional de Doctorado
    Introducción: Las Espondiloartritis (EspA) son un grupo de enfermedades que se caracterizan por la formación de hueso nuevo siendo los sindesmofitos la lesión característica en la EspA axial. A pesar de ésto, la osteoporosis es la comorbilidad más frecuente, presentando un aumento en el riesgo de fracturas vertebrales, al producir una pérdida de hueso trabecular. Entre los factores de riesgo de baja densidad mineral ósea se encuentran el daño radiológico y la elevación de PCR y VSG. La absorciometría con rayos X de doble energía (DXA), técnica gold-estándar para el diagnóstico de osteoporosis (OP), se ve influenciada por los sindesmofitos dando valores falsamente elevados. Además, no es capaz de distinguir entre los diferentes compartimentos óseos. La puntuación de hueso trabecular (TBS) es una medida indirecta de la microarquitectura cuyos valores no parecen estar sobreestimados por los cambios degenerativos en la columna lumbar. Objetivos: Analizar los valores de TBS en pacientes con Espondilitis Anquilosante (EA) y EspAax no radiográfica (EspAax-nr) y correlacionarlos con los valores de DMO obtenidos mediante DXA. Material y métodos: Estudio transversal en el que se evaluó los valores de TBS y DMO mediante DXA en pacientes con EspAax (EspAax-nr y EA). Se incluyó un grupo comparador con sujetos con situaciones clínicas, diferentes a enfermedades reumáticas inflamatorias, asociadas a un mayor riesgo de OP y fractura por fragilidad. Se recogieron variables clínico-demográficas, relativas a la enfermedad y analíticas. Se utilizó el modelo de regresión lineal para determinar los factores de riesgo asociados a TBS. Resultados: Se incluyeron 82 sujetos con EspAax (59 EA y 23 EspAax-nr) y 30 sujetos en el grupo comparador. El valor de TBS medio en el grupo de EspAax-nr fue 1,45 ± 0,10 y en EA de 1,35 ± 0,13 (p = 0,001). Se encontró correlación positiva entre TBS y DMO lumbar y cuello femoral en EA. Se asociaron con mayor riesgo de fractura por TBS, el IMC, duración de la enfermedad, VSG y número de niveles afectados por sindesmofitos. El TBS bajo se correlacionó con la edad, VSG y PCR en el grupo de EspAax-nr; DMO lumbar y cuello femoral en EA, y con la presencia de sindesmofitos, grado de sacroilitis, VSG, edad y DMO en cuello femoral en el conjunto de EspAax. El grupo de EspAax con sindesmofitos presentó valores de TBS más bajos (p = 0,006) en comparación con los que no los presentaba. El grupo comparador presentó valores más bajos de TBS que el grupo de EspAax Conclusiones: - TBS en pacientes con EA fue inferior respecto a los pacientes con EspAax-nr, indicando una peor calidad ósea en pacientes con EA. - TBS se correlacionó de manera positiva con los valores de DMO lumbar y cuello femoral en EA. Esta correlación no se observó en pacientes con EspAax-nr. - TBS aportó información adicional a la DMO en un tercio de pacientes con EspAax, especialmente en pacientes con EA donde lo alcanzó en prácticamente la mitad de los pacientes. - El IMC, duración de la enfermedad, VSG y número de niveles afectados por sindesmofitos se asociaron a un mayor riesgo de fractura por TBS. - Los marcadores analíticos de inflamación sistémica y la edad se identificaron como factores de riesgo independientes de TBS bajo en EspAax-nr; la DMO lumbar y cuello femoral en EA; y la presencia de sindesmofitos, grado de sacroilitis, VSG y edad en el grupo global de EspAax. - TBS encontró una peor calidad ósea en pacientes con sindesmofitos. - Los valores de TBS no parecen estar enmascarados por la presencia de sindesmofitos. - Los pacientes con EspAax presentaron valores más altos de TBS que el grupo comparador.