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    Complicaciones del cierre de las ileostomías de protección y análisis de factores de riesgo asociados
    (Universidad de Murcia, 2018-07-20) García Marín, José Andrés; Aguayo Albasini, José Luis; Pellicer Franco, Enrique Manuel; Escuela Internacional de Doctorado
    Las ileostomías de protección son usadas en una amplia variedad de indicaciones quirúrgicas, tanto urgentes como programadas. Su creación y cierre no está exento de complicaciones, a veces graves, e incluso de mortalidad. OBJETIVO: Nuestro objetivo principal ha sido evaluar las complicaciones del cierre de las ileostomías de protección. Los objetivos secundarios han sido la clasificación de las complicaciones según la escala de Clavien Dindo, la identificación de posibles factores de riesgo asociados y el análisis teórico del coste – beneficio en términos clínicos. MATERIAL Y MÉTODO: Estudio retrospectivo de una base de datos prospectiva de todos los pacientes intervenidos para cierre de ileostomía de protección en el Hospital Morales Meseguer desde 2006 a 2015. Se han estudiado variables de la cirugía inicial en la que se creó la ileostomía de protección, del tiempo entre la creación y el cierre de la ileostomía y del cierre de la ileostomía de protección. RESULTADOS: La morbilidad del cierre de la ileostomía es del 39,3 % y la mortalidad del 1,2 %. La complicación postoperatoria más frecuente ha sido el íleo (82,8 %) y en segundo lugar la infección de la herida quirúrgica (9,8 %). La tasa de complicaciones Clavien Dindo ha sido 14,7 % (Grado I), 19,6 % (Grado II), 3,1 % (Grado III) y 3 % (Grado IV). El análisis univariante refleja que el tratamiento corticoideo, la transfusión antes, durante o después de la cirugía inicial, la aparición de complicaciones en la primera cirugía y la indicación urgente de ileostomía de protección están relacionados con la aparición de complicaciones en el cierre de la ileostomía. El resto de variables estudiadas no han demostrado relación con las complicaciones del cierre de la ileostomía. La transfusión durante o después de la cirugía inicial y el desarrollo de complicaciones en esa misma cirugía se comportan como factores de riesgo independientes de complicación en el cierre de las ileostomías. Realizando una aproximación teórica con la literatura publicada, el número necesario de ileostomías de protección para prevenir una fuga tras resección anterior baja es de 17,9 y para prevenir una reintervención de 18,9. CONCLUSIONES: En nuestro medio, el cierre de ileostomías de protección supone una morbilidad del 39,3 % con una mortalidad del 1,2 %, cifras parecidas a la literatura publicada. La clasificación de esas complicaciones según Clavien Dindo permite una mejor comparación con otros trabajos y la capacidad de difundir nuestros resultados. La identificación de factores de riesgo como la transfusión durante o después de la cirugía inicial y la aparición de complicaciones en esa misma cirugía suponen nuevos hallazgos hasta ahora no encontrados en la literatura. El número teórico de ileostomías para prevenir una fuga o reintervención permite valorar en términos clínicos la utilidad de las ileostomías de protección. Protective ileostomies are used in a wide variety of surgical indications, both urgent and scheduled. Its creation and closure is not free of complications, sometimes serious, and even mortality. OBJECTIVE: Our main objective has been to evaluate the complications of the closure of protective ileostomies. The secondary objectives were the classification of complications according to the Clavien Dindo scale, the identification of possible associated risk factors and the theoretical cost - benefit analysis in clinical terms. MATERIALS AND METHODS: This is a retrospective study of a prospective database of all patients operated for closure of protective ileostomy in Morales Meseguer Hospital from 2006 to 2015. We have included variables of the initial surgery in which the protection ileostomy was created, the time between the creation and closure of the ileostomy and the closure of the protective ileostomy. RESULTS: Morbidity of ileostomy closure was 39.3% and mortality 1.2%. The most frequent postoperative complication was ileus (82.8%) and, secondly, infection of the surgical wound (9.8%). The Clavien Dindo complication rate was 14.7% (Grade I), 19.6% (Grade II), 3.1% (Grade III) and 3% (Grade IV). The univariate analysis shows that corticoid treatment, transfusion before, during or after the initial surgery, the appearance of complications in the first surgery and urgent indication of protective ileostomy are related to the appearance of complications in the closure of the ileostomy. Other variables studied have not shown any relationship with the complications of ileostomy closure. Transfusion during or after the initial surgery and the development of complications in that same surgery behave as independent risk factors for complications in the closure of ileostomies. We also have performed a theoretical approach with the published literature, about the necessary number (NNT) of protective ileostomies to prevent a leak after a low anterior resection. Our NNT to prevent a leak is 17.9 and to prevent a reoperation of 18.9. CONCLUSIONS: In our setting, closure of protective ileostomies represents a morbidity of 39.3% and a mortality of 1.2%, similar figures to the published literature. The classification of these complications according to Clavien Dindo allows a better comparison with other works and the ability to disseminate our results. The identification of risk factors such as transfusion during and after the initial surgery and the appearance of complications in that same surgery are new findings so far not found in the literature. The theoretical number of ileostomies to prevent a leak or reoperation allows to assess in clinical terms the usefulness of protective ileostomies.
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    Estimulación del asa eferente previa al cierre de ileostomía de protección. Estudio prospectivo randomizado / Israel Abellán Morcillo
    (2014-02-28) Abellán Morcillo, Israel; Parrilla Paricio, Pascual; Luján Mompeán, Juan Antonio; Facultad de Medicina
    Objetivo Pretendemos evaluar la utilidad de una nueva técnica en la disminución del íleo postoperatorio tras el cierre de ileostomía de protección. Introducción El íleo paralítico postoperatorio representa la complicación más frecuente tras el cierre de ileostomía con un aumento de la morbilidad, estancia hospitalaria y gasto sanitario. Pacientes y método Este estudio prospectivo randomizado incluye a 70 pacientes intervenidos de cierre de ileostomía. En 35 pacientes se realizó previamente a la cirugía, una estimulación diaria los 15 días previos a la intervención, del segmento intestinal excluido, a través del asa eferente de la ileostomía con una solución de consistencia espesa. En los otros 35 pacientes no se realizó estimulación previa a la cirugía. El estudio fue aprobado por el comité ético del Hospital y registrado en ClinicalTrials.gov con el número de inscripción NCT01881594. Resultados Ambos grupos de pacientes fueron homogéneos respecto a los datos demográficos, características de la primera intervención del cáncer de recto y periodo intercirugias. Tras el cierre de la ileostomía el grupo de pacientes estimulados presentaba un inicio más precoz de la tolerancia oral: 1,06 vs 2,57 días (p=0,007) y de la emisión de gases y/o heces: 1,14 vs 2,8 días (p<0,001) respecto al grupo de pacientes no estimulados. La incidencia de íleo postoperatorio: 2,8% vs 20 % (p=0,024) y la estancia hospitalaria: 2,4 vs 5,09 días (p=0,01) también fue menor en los pacientes estimulados. No hubo diferencias respecto al resto de complicaciones. Conclusiones La estimulación del asa eferente de la ileostomía previa a su cierre es una técnica segura y reproducible que en nuestra experiencia, disminuye el íleo postoperatorio y favorece un tránsito intestinal y una tolerancia oral precoces con una menor estancia hospitalaria postoperatoria. Palabras clave: cáncer de recto, ileostomía de protección, ileo postoperatorio, estimulación. Objective The aim of this study is to assess the utility of a new technique for reducing postoperative ileus after protective ileostomy closure. Background Postoperative ileus is the most common complication after ileostomy closure with an increase in morbidity, hospital stay and healthcare costs. Methods This prospective randomised study included 70 patients undergoing surgery for ileostomy closure. In 35 patients, over the 2 weeks prior to surgery, daily stimulation of the defunctionalised stomal segment was performed using a thick solution. In the other 35 patients stimulation was not performed prior to surgery. The study was approved by the Hospital Ethics Committee and registered on ClinicalTrials.gov with inscription number NCT01881594. Results Both groups of patients were homogenous for demographic data, characteristics of the first rectal cancer operation and intersurgery periods. After ileostomy closure, the stimulated group of patients had an earlier return to oral tolerance (1.06 vs 2.57 days; p=0.007) and passage of flatus or stool (1.14 vs 2.8 days; p<0.001) than the non-stimulated group of patients. The incidence of postoperative ileus (2.8% vs 20 %; p=0.024) and hospital stay (2.4 vs 5.09 days; p=0.01) was also lower in the stimulated patients. There were no differences in terms of the other complications. Conclusions Stimulation of the efferent limb of the ileostomy prior to closure is a safe and reproducible technique that reduces postoperative ileus and fosters early intestinal transit and oral tolerance with a shorter postoperative hospital stay. Keywords: rectal cancer, protective ileostomy, postoperative ileus, stimulation.
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    Radioquimioterapia neoadyuvante en el cáncer de recto / Graciela Valero Navarro ; dirección Pascual Parrilla Paricio y Juan Antonio Luján Monpeán.
    (Murcia : Universidad de Murcia, Departamento de Cirugía, Pediatría, Ostetricia y Ginecología,, 2005) Valero Navarro, Graciela
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    Urolithins, pomegranate ellagitannin microbial metabolites, as potential modulators of cell and molecular events associated with colorectal cancer: in vitro vs.: human studies= Potencial de las urolitinas, metabolitos microbianos derivados de los elagitaninos de la granada, como moduladores de procesos celulares y moleculares asociados a cáncer colorrectal: in vitro vs.: estudios en humanos
    (2016-12-02) Núñez Sánchez, María Ángeles; Espín De Gea, Juan Carlos; García Conesa, Mª Teresa; González Sarrías, Antonio; Facultad de Medicina
    El principal objetivo de esta Tesis fue evaluar los potenciales efectos anticancerígenos del consumo de un extracto de granada (EG) en pacientes con cáncer colorrectal (CCR), así como investigar los cambios moleculares asociados a esos efectos tanto in vitro como en humanos. Se investigó: i) el perfil metabólico de los polifenoles de la granada y sus derivados metabólicos en tejidos de colon, sangre y orina obtenidos de pacientes con CCR tras el consumo de dos EGs; ii) los cambios producidos en diversos marcadores moleculares en tejidos de colon tras consumo de EGs; iii) los efectos ejercidos por las urolitinas, así como el papel del metabolismo de Fase II y la relación estructura-actividad de las urolitinas; iv) los efectos anti-proliferativos del ácido elágico (EA) y urolitinas contra el CCR, y los mecanismos moleculares asociados; y v) explorar la actividad anticancerígena de estos compuestos en un modelo de células tipo madre de CCR. Nuestros resultados permitieron describir por primera vez concentraciones significativas de ácido gálico, derivados del EA y hasta 12 urolitinas distintas en tejido colónico (también algunos de ellos en plasma y orina) de pacientes con CCR tras el consumo de EG. Se observaron mayores niveles de estos metabolitos en el tejido sano que en el tumoral. También, se pudo clasificar a los pacientes en tres metabotipos según las urolitinas detectadas: metabotipo A (pacientes que solo producían urolitina A como metabolito final), metabotipo B (además de urolitina A, se detectaba isourolitina A y/o urolitina B) y metabotipo 0 (no productores de urolitinas). Además, describimos por primera vez diferencias significativas en la expresión de determinados marcadores moleculares (microRNAs (miRs) y genes) entre los tejidos sanos y malignos, e identificamos la gran influencia del protocolo experimental, especialmente la cirugía, en la expresión de dichos marcadores; algo bastante subestimado y que puede llevar a error en la propuesta de marcadores de CCR. A pesar de esta influencia y de la variabilidad inter-individual en la expresión de los marcadores estudiados, se observó cierta modulación en varios miRs y genes de pacientes que consumieron los EG, lo que sugiere un posible efecto asociado a si ingesta. Así mismo, se evaluaron los efectos ejercidos por las urolitinas mediante estudios in vitro empleando diferentes modelos celulares de colon, tanto comerciales (células normales y cancerosas) como en cultivos primarios con fenotipo de célula madre aisladas de un paciente. Los resultados mostraron que: i) las urolitinas ejercen diferentes efectos anti-proliferativos dependiendo de la urolitina y la línea celular empleada; ii) los transportadores ABC y el metabolismo de Fase II son mecanismos de resistencia contra las urolitinas; iii) las urolitinas glucurónidos ejercen un efecto antiproliferativo menor que sus equivalentes agliconas; y iv) diferentes mezclas de metabolitos ejercían efectos antiproliferativos similares e inducían el bloqueo del ciclo celular y apoptosis. Además, determinamos cambios relevantes en marcadores clave de cáncer, incluida la inducción de CDKN1A (p21) como mecanismo común de las urolitinas en su actividad anticancerígena. Por último, en el estudio con células de CCR con fenotipo de células madre describimos el efecto de dos mezclas de urolitinas, siendo la mezcla representativa del metabotipo A más eficaz que la del metabotipo B. Los estudios realizados en esta Tesis han permitido caracterizar el perfil metabólico de las urolitinas en tejido colónico de pacientes con CCR, así como describir cambios en marcadores moleculares (miRs y genes específicos relacionados con el CCR) asociados al consumo de EG. Los ensayos in vitro permitieron profundizar en los mecanismos implicados en los efectos anticancerígenos ejercidos por las urolitinas y EA, tanto de manera individual como en mezclas que representan los diferentes metabotipos y a concentraciones fisiológicamente relevantes. ABSTRACT The principal aim of this Thesis was to investigate the potential anti-cancer effects of pomegranate extracts (PEs) containing ellagitannins and ellagic acid (EA) in colorectal cancer (CRC) patients, and to further clarify the molecular changes that may underlie these effects by in vitro studies. In these works we studied: i) the metabolic profiling of pomegranate phenolics and derived metabolites in colon tissue samples, blood and urine from CRC patients after the intake of PEs; ii) the potential molecular changes in these colonic tissues associated with the intake of PEs; iii) the effects of urolithins against CRC as well as the role of Phase-II metabolism and the structure-activity relationship of urolithins; iv) the anti-proliferative effects and molecular mechanisms associated with the response to EA and urolitinas against CRC; and v) to explore new potentialities of these compounds to battle CRC using a CRC stem cell model. Our results showed for the first time the presence of significant levels of EA derivatives and urolithins in colon tissues from CRC patients after the consumption of PE as well as the presence of these metabolites in plasma and urine. Individual and total metabolites levels were higher in normal than in malignant colon tissues. Furthermore, patients could be classified into three metabotypes according to the urolithins detected: metabotype A (only Uro-A is produced as final urolithin), metabotype B (in addition to Uro-A, also IsoUro-A and/or Uro-B are specifically produced in this metabotype), and metabotype 0 (urolithin non-producers). These studies were critical to design more reliable in vitro studies. Next, we described significant differences in the expression of specific molecular markers (microRNAs (miRs) and specific genes) between healthy and malignant tissues, and the critical influence of the experimental protocol, mostly the surgical procedure, in the expression of these markers. However, despite the influence of the experimental procedures and the inter-individual variability in the expression of the molecular markers studied, we discriminated a moderate modulation of several miRs and specific genes in patients who consumed the PEs suggesting a potential effect associated with their intake. In addition, the effects of urolithins were evaluated in in vitro studies using different commercial colon cell lines (normal and malignant) and primary cultures with stem cell-like phenotype isolated from a CRC patient. These results showed that: i) urolithins exerted different anti-proliferative effects depending on the urolithin and the cell line used; ii) the role of ABC transporters and Phase II metabolism as mechanisms of cancer resistance against urolithins; iii) urolithin glucuronides exerted lower effect then their aglycone counterparts; and iv) the two mixtures of urolithins and EA, resembling the human urolithin metabotypes, exerted similar anti-proliferative effects and induced cell cycle arrest and apoptosis. Furthermore, we described significant changes in key cancer markers and corroborated that CDKN1A (p21) induction is a common mechanism underlying the anticancer effect of urolithins. Finally, we carried out a study with colorectal CSC where the effect of the two mixtures mimicking both metabotypes A and B were evaluated. Herein, we reported that metabotype A exerted higher anticancer properties (lower number and size of colonospheres and lower expression of the cancer chemoresistant marker ALDH) than metabotype B in this cell model. The studies included in this Thesis allowed us to describe the metabolic profiling of urolithins in colon tissue of patients with CRC and to describe changes in molecular markers (miRs and specific genes related to CRC) associated with the intake of PEs. The in vitro studies allowed to deepen into the mechanisms involved in the anti-cancer effects exerted by the urolithins and EA, both individually and in mixtures representative of different human metabotypes.