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    Análisis de biomarcadores circulantes relacionados con angiogénesis como factores predictivos de respuesta al tratamiento del cáncer de mama
    (2016-02-15) García Garre, Elisa; Ayala de la Peña, Francisco; Roldán Schilling, Vanessa; Departamento de Medicina Interna
    ABSTRACT: Introducción La angiogénesis, el proceso por el que se generan nuevos vasos sanguíneos, es crucial en la progresión tumoral. Existen datos preclínicos y clínicos que permiten establecer una relación entre los cambios angiogénicos y la respuesta al tratamiento antitumoral, con quimioterapia convencional o con antiangiogénicos. En el cáncer de mama avanzado y localmente avanzado, la búsqueda de biomarcadores circulantes predictivos de respuesta es una prioridad para individualizar los tratamientos. Sin embargo, el análisis de algunos factores del microambiente tumoral que participan en la angiogénesis, y que pueden tener expresión en sangre periférica, como algunos microRNA circulantes y determinadas micropartículas, apenas ha sido explorado. Hipótesis Los marcadores VEGF-A, VEGFR-2 y determinadas micropartículas celulares (MPE: micropartículas endoteliales; MPA: micropartículas apoptóticas, y MP-FT: micropartículas ligadas a factor tisular), así como algunos microRNA (miR-18a, miR-107 y miR-200c), todos ellos relacionados con angiogénesis podrían reflejar la angiogénesis tumoral, y las modificaciones de sus niveles podrían relacionarse con la respuesta tumoral en el cáncer de mama. Objetivos Determinar si algunos biomarcadores circulantes relacionados con la angiogénesis tumoral (VEGF-A, VEGFR2, miR-18a, miR107, miR-200c, MPA, MPE, MP-FT) pueden predecir la respuesta a la quimioterapia en las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado y metastásico. Analizar la relación de los mismos biomarcadores con la supervivencia en pacientes con cáncer de mama y su relación con características clinicopatológicas. Material y Métodos Se seleccionaron 44 pacientes (19 en primera línea de enfermedad metastásica de cáncer de mama y 25 pacientes candidatas a tratamiento neoadyuvante). Se tomó muestra de plasma citratado, basal y tras 3-4 ciclos de tratamiento. Se analizaron MPE, MPA y MP-FT por citometría de flujo, VEGF-A y VEGFR-2 por ELISA y microRNA-18a, 107 y 200c por PCR-RT. Se valoró la respuesta tumoral por imagen radiológica aplicando criterios RECIST. Resultados El descenso de VEGF-A se asocia de forma significativa con la respuesta objetiva tumoral, sobre todo en pacientes con enfermedad metastásica (p=0.039, con OR 0.71 IC95% (0.006-0.881)). El descenso por debajo de la mediana de cambio de las MPE tiende a asociarse con la respuesta objetiva tumoral (p=0,056), y en pacientes metastásicas se corresponde con una mayor supervivencia global (SG) (p=0,02). La disminución combinada de VEGF-A y/0 MPE se relaciona en las pacientes con cáncer de mama metastásico a la respuesta objetiva (p 0,03) y a mayor SG (63 meses vs 24 meses (HR: 0,19; IC95% 0,04-0,94; p=0,042)). Los microRNA y resto de MP evaluados no se relacionaron con respuesta ni supervivencia. La ausencia de descenso post-quimioterapia de microRNA-200c y de VEGF-A, se asocia a una menor supervivencia libre de enfermedad (p=0,009) en pacientes en neoadyuvancia. Conclusión Los cambios en los niveles de las combinaciones de VEGF-A y MPE en el cáncer de mama metastásico, y de VEGF-A y miR-200c circulantes en el cáncer de mama localmente avanzado se asocian a la respuesta tumoral, por lo que podrían ser útiles como biomarcadores subrogados de respuesta. Introduction Angiogenesis, the process by which new blood vessels are generated, is crucial for tumor progression. There are preclinical and clinical data that establish a relationship between angiogenic changes and anti-tumor response to treatment with conventionalchemotherapy or antiangiogenic drugs. In locally advanced and metastatic breast cancer, finding circulating biomarkers predictive of response is a priority to identify new treatments. Some tumor microenvironment factors involved in angiogenesis, such as some microRNA and certain microparticles, may have expression in peripheral blood. Hypothesis VEGF-A, VEGFR-2 and certain cell microparticles (EMP: endothelialmicroparticles; AMP: apoptotic microparticles, and MP-TF: tissue factor linked to microparticles), as well as some microRNA (miR-18a, miR-107 and miR -200C), all related to angiogenesis, could reflect tumor angiogenesis, and the changes in their levels might be related to breast cancer response to chemotherapy. Aims To determine whether some circulating biomarker associated with tumor angiogenesis (VEGF-A, VEGFR2, miR-18a, miR107, miR-200c, AMP, EMP, MP-FT) may predict response to chemotherapy in breast cancer patients with locally advanced and metastatic disease . To analyze the relationship of these biomarkers with survival in patients with breast cancer and its relationship with clinicopathological features. Material and methods Forty-four patients were selected (19 in first line metastatic breast cancer disease and 25 candidates for neoadjuvant treatment). Baseline and after 3-4 treatment cycles citrated plasma was taken. EMP, AMP and MP-FT were analyzed by flow cytometry, VEGF-A and VEGFR-2 by ELISA and microRNA-18a, 107 and 200c by RT-qPCR. Tumor response was assessed using RECIST criteria. Results The decline of VEGF-A is significantly associated with the tumor objetive response, especially in patients with metastatic disease (p=0.039, with OR 0.71; 95% CI: 0006-0881). EMP decrease (over the median of post-chemotherapy change) trends to be associated with objective tumor response (p=0.056) and was associated to better overall survival (OS) (p=0.02) in metastatic patients. In patients with metastatic breast cancer, the combined decrease of VEGF-A and/or EMP is related to objective response (p=0.03) and higher OS (63 months vs. 24 months (HR: 0.19; 95% CI: 0, 04 to 0.94; p = 0.042). The other microRNA and MP assessed were associated neither with response nor with survival. The absence of post-chemotherapy decrease of microRNA-200c and VEGF-A is associated with lower disease-free survival (p= 0.009) in patients belonging to the neoadjuvant group. Conclusion Changes in circulating levels of combinations of VEGF-A and EMP in metastatic breast cancer, and VEGF-A and miR-200c in locally advanced breast cancer are associated with tumor response, making them potential surrogate biomarkers of response.
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    Aspectos etiológicos y epidemiológicos de las mamitis en la población caprina de la provincia de Granada / Fulgencio Garrido Abellán ; director Luis León Vizcaino.
    (Murcia : Universidad de Murcia, Facultad de Veterinaria, Departamento de Patología Animal,, 1997) Garrido Abellán, Fulgencio; León Vizcaino, Luis
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    Caracterización molecular y prevalencia de las variantes genéticas en BRCA1/2 en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario en la Región
    (2014-11-11) Gabaldó Barrios, Xavier; Alonso Romero, José Luis; Ruiz Espejo, Francisco; Sarabia Meseguer, María Desamparados; Facultad de Medicina
    PALABRAS CLAVE: BRCA1, BRCA2, BRCAX, Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario, variante patogénica, variante de significado clínico desconocido, variante de efecto fundador. RESUMEN: El cáncer de mama es la principal causa de mortalidad por cáncer en las mujeres en todo el mundo, con una estimación de 1,68 millones de nuevos casos y más de 521.000 muertes sólo en 2012. Las mujeres con una historia familiar de cáncer de mama tienen de 1,5 a 3,9 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de mama que las mujeres sin antecedentes familiares, en función del número y grado de parentesco de los miembros de la familia afectados. Aunque esta asociación podría surgir a causa del entorno compartido y estilo de vida, también puede ser debido a la susceptibilidad genética heredada. Los genes con mayor penetrancia y prevalencia en el Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario (CMOH) son BRCA1 y BRCA2, los cuales explican el 20% de este síndrome. Se ha realizado una caracterización molecular y un análisis de prevalencia de las variantes encontradas de BRCA1 y BRCA2 en 396 familias de riesgo de CMOH de la Región de Murcia. Para la secuenciación de exones y zonas colindantes de BRCA1 y BRCA2 hemos empleado el método de modificación de Sanger por secuenciación automática de electroforesis capilar y la pirosecuenciación (Gs Junior 454, Roche Diagnostics). El screening de los reordenamientos genéticos se realizó por tecnología MLPA. Para la comprobación de los reordenamientos detectados utilizamos la tecnología de PCR a tiempo real y para demostrar el efecto fundador de las variantes patogénicas de nueva descripción con más de una familia no relacionada se realizó análisis de microsatélites. El 17,7% de las familias es portadora de alguna variante patogénica en BRCA1/2 y el 11,49% fueron variantes de significado clínico desconocido. Siete variantes patogénicas fueron de nueva descripción, de las cuales c.1918C>T (BRCA1) proviene de un ancestro común en nuestra Región. Se han identificado variantes de efecto clínico desconocido de mayor probabilidad patógena según estudios in silico. Las variantes de efecto clínico desconocido missense de mayor probabilidad patógena han resultado ser c.946A>G (BRCA1), c.3032C>G (BRCA2), c.7559G>T (BRCA2) y c.9875C>T (BRCA2); mientras que las variantes splicing de mayor probabilidad patógena han sido c.68-7T>A (BRCA2), c.7008-14delT (BRCA2) y c.4501+3A>T (BRCA2). Los pacientes portadores de una variante patogénica en BRCA1/2 tienen mayor riesgo de tener un cáncer bilateral de mama y cáncer de mama en varón que en el resto de pacientes BRCAX. Existe asociación entre los pacientes BRCA1+ y los cánceres de mama triple negativo, con mayor presentación del tipo histológico medular. Los cánceres de ovario BRCA1/2+ suelen ser de tipo histológico seroso y existe una mayor prevalencia de este tipo de cáncer en BRCA1 con respecto a BRCA2 en nuestro estudio (33% vs. 16,7%, respectivamente). ABSTRACT: Breast cancer is the leading cause of cancer death in women worldwide, with an estimated 1.68 million new cases and 521,000 deaths in 2012. Women with a family history of breast cancer are 1.5 to 3.9-fold more likely to develop breast cancer than women without a family history, depending on the number and degree of kinship of the affected family members. Although this association could arise because of the shared environment and lifestyle, it can also be due to inherited genetic susceptibility. BRCA1 and BRCA2 are genes with greater penetrance and prevalence in Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC), but account 20% of these cancers. In this study we performed a molecular characterization and analysis of prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in 396 families at risk of HBOC in the Region of Murcia. For sequencing of exons and adjacent areas of BRCA1 and BRCA2 genes, we used the method of modification of Sanger sequencing by automated capillary electrophoresis and pyrosequencing (Junior Gs 454, Roche Diagnostics). The screening of gene rearrangements was performed by MLPA technology. For the verification of detected rearrangements we used real-time PCR and to demonstrate founder effect of novel pathogenic variants with more than one unrelated family, microsatellite analysis was performed. The 17.7% of families are carriers of a pathogenic variant in BRCA1/2 and 11.49% are unknown variants. Seven pathogenic variants were novel, which c.1918C> T (BRCA1) comes from a common ancestor in our region. Have been identified unknown variants of increased pathogenic probability according to in silico tools. Missense variants of unknown clinical effect likely pathogenic were c.946A>G (BRCA1), c.3032C>G (BRCA2), c.7559G>T (BRCA2) and c.9875C>T (BRCA2); while splicing variants likely pathogenic were c.68-7T>A (BRCA2), c.7008-14delT (BRCA2) and c.4501+3A>T (BRCA2). BRCA1/2 carriers are at increased risk of having a bilateral breast cancer and male breast cancer than patients BRCAX. There is an association between BRCA1+ patients and triple negative breast cancers with medullary histological type overpresentation. Ovarian cancer BRCA1/2+ are usually serous histological type and there is a higher prevalence of this type of cancer in BRCA1 regarding BRCA2 (33% versus 16.7%, respectively).
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    Cirugía de mama y drenajes.
    (Murcia : Servicio de Publicaciones de la Universidad de Murcia, 2008) Ballesteros Úbeda, María Vicenta
    Se realizó un estudio analítico longitudinal retrospectivo, cuyo objetivo fue analizar la aparición de complicaciones en la cirugía de mama. Las pacientes estudiadas fueron intervenidas quirúrgicamente de patología mamaria entre los meses de enero-septiembre (ambos inclusive) de 2007 en el Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital de Móstoles. Se conocieron las complicaciones surgidas tras la intervención así como la necesidad o no de drenajes en el lecho. No se encontraron diferencias significativas entre la frecuencia de complicaciones y el tipo de drenajes. No obstante, sí que se encontró un menor número de complicaciones en aquellas enfermas con un mayor número medio de drenajes. Por tanto, no hemos conseguido demostrar asociación entre el número o el tipo de drenaje y la aparición de complicaciones tras la cirugía de mama.
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    Eficacia terapeútica de la cinesiterapia domiciliaria frente a la cinesiterapia hospitalaria en la rehabilitación del hombro en pacientes con linfadenectomía axilar por cáncer de mama.
    (2013-06-27) Sánchez Fernández, Ascensión; Madrigal de Torres, Manuel; Pérez Cárceles, María Dolores; Departamento de Ciencias Sociosanitarias
    TÉRMINOS TESAURO: - CIRUGIA (CÓDIGO 321300) - CALIDAD DE VIDA (CÓDIGO 631009) - REHABILITACION MEDICA (CÓDIGO 320404) RESUMEN. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente entre las mujeres de todo el mundo. Su tratamiento quirúrgico puede ocasionar secuelas musculoesqueléticas. La cinesiterapia puede ayudar a paliar estas secuelas. Objetivos: Los objetivos de nuestro ensayo fueron evaluar la eficacia y la seguridad terapéutica de un tratamiento cinesiterápico domiciliario frente a uno hospitalario. Pacientes y método. Se realizó un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado. Incluyó 66 mujeres. 3 mujeres abandonaron el estudio. 32 realizaron tratamiento hospitalario y 31 tratamiento domiciliario. Se evaluó a las mujeres mediante un goniómetro, y las escalas de Constant y Murley, QLQ-C30, BR23 y FACT-B+4 y EVA. Resultados. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos a las 12 semanas de finalizar el tratamiento cinesiterápico en ninguna de las variables estudiadas. Conclusiones. La funcionalidad del hombro, el dolor y la calidad de vida relacionada con la salud no presenta diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento cinesiterápico estudiados. ABSTRACT. Breast cancer is the most common cancer in women around the world. Physiotherapy after breast cancer surgery can improve shoulder function and quality of life (QOL). Patients and Methods. 66 patients with limph node excission, were enrolled. Patients were randomized to either group A or B (31 patients in Group A developed a home program exercises and 32 patients in Group B developed an exercises program at hospital), during 4 weeks. The patients were evaluated before surgery, after surgery, 4 and 12 weeks after finishing the treatment. The primary outcome was shoulder mobility. Secondary outcomes were Constant Score, Quality of life and pain. Results. There were no differences between treatment groups, in mobility, pain, QOL, and Constant Score at 12 weeks after exercises treatment. Conclusion. There are not statistically significant differences in shoulder mobility, pain, QOL and security between groups of exercises treatment, in women with breast cancer and lymph node dissection.
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    Estadificación ecográfica axilar en cáncer de mama : capacidad predictiva para carga metastásica axilar de las variables ecográficas ganglionares y su utilidad clínica
    (2017-03-01) Martínez Gálvez, María; Aguilar Jiménez, José; Ayala de la Peña, Francisco; Escuela Internacional de Doctorado
    INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO La publicación de nuevas evidencias sobre la omisión de la linfadenectomía (LA) en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama (CM), con el objetivo de reducir la morbilidad ligada a esta técnica quirúrgica, en grupos seleccionados de pacientes ha abierto un nuevo debate sobre la utilidad de la estadificación ecográfica preoperatoria de la axila, no siendo tan determinante la detección de metástasis como la cuantificación de carga metastásica en la toma de decisiones. Se plantea, por tanto, la vigencia de la estadificación ganglionar mediante ecografía en CM, siendo ahora el objetivo valorar si la información que proporciona dicha técnica permite predecir el grado de afectación metastásica o carga axilar, orientando el manejo clínico óptimo de estas pacientes en función de los protocolos actuales. MATERIAL Y MÉTODO Diseño del estudio: estudio analítico retrospectivo. Criterio de inclusión: pacientes consecutivas diagnosticadas e intervenidas por cáncer de mama infiltrante en la Unidad de Mama del Hospital Morales Meseguer entre Junio 2011 y noviembre 2014. Criterios de exclusión: estudio de imagen de estadificación ganglionar o cirugía axilar realizada fuera de nuestro hospital, pacientes sin LA y pacientes metastásicas al inicio. Se incluyeron 540 CM correspondientes a 528 pacientes, tanto con indicación de tratamiento quirúrgico primario (TQP) (n=405) como de quimioterapia neoadyuvante (QN) (n=135). Método: En todos los casos se realizó estadificación ecográfica ganglionar regional, incluyendo los tres niveles de Berg de la axila ipsilateral al tumor, hueco supraclavicular y axila contralateral. Se utilizó el ecógrafo IU22 del sistema (Philips Healthcare International) y sonda lineal de 12-15Mhz. El estudio axilar se realizó en todos los casos por los mismos dos radiólogos. Variables a estudio: edad, clínica, tamaño tumoral, estadio clínico ganglionar, tipo de cirugía, invasión linfovascular, tipo y grado histológico, perfil molecular, multifocalidad, morfología ecográfica ganglionar, número de ganglios de sospecha y localización anatómica según niveles de Berg. La morfología de sospecha ganglionar se clasificó según criterios descritos por Amonkar: engrosamiento cortical uniforme a partir de 3mm (UN3), engrosamiento focal con desplazamiento de hilio graso (UN4) y la sustitución completa de hilio graso (UN5). Se realizó PAAF ecoguiada (excepcionalmente BAG) ante ganglio de sospecha con control inmediato de muestra por anatomopatólogo. Se correlacionaron todas las variables con el número de ganglios metastáticos tras la LA en los casos N+ en el grupo con indicación de TQP: baja carga tumoral (dos o menos ganglios positivos) y alta carga (más de 2). Se realizó análisis comparativo para las variables descritas del grupo con TQP respecto del grupo con indicación de QN estudiando, en este segundo grupo, la capacidad predictiva de la ecografía para respuesta completa ganglionar tras el tratamiento. RESULTADOS En el análisis univariante de las variables ecográficas, la morfología ganglionar (UN4,UN5), el número de ganglios de sospecha (>2) y la localización ganglionar (nivel II/ III de Berg) presentan una relación estadísticamente significativa con la alta carga metastásica ganglionar (p<0,001), con un VPN del 99%. En el análisis multivariante, la PAAF (OR 22,3, IC95% 2,6-194), la morfología ganglionar (OR 14,1 IC95% 1,8-109,7), y el número de ganglios de sospecha (OR 2,101 IC95% 1,048-4,211), presentan una relación independiente estadísticamente significativa con la variable “carga metastásica”. Al excluir la PAAF del análisis multivariante, la morfología ganglionar y el número de ganglios de sospecha y la presencia de invasión linfovascular resultan variables independientes predictoras de alta carga (OR 3,318 IC95% 1,219-9,035). La eco-postQN se muestra como como variable independiente predictora de respuesta completa ganglionar (OR=6,679, IC95% 1,899-23,489). CONCLUSIONES La información que proporciona la ecografía ganglionar axilar en la estadificación de las pacientes con CM predice el grado de afectación metastásica o carga axilar, orientando su manejo clínico óptimo en función de los protocolos actuales. ABSTRACT INTRODUCTION AND OBJECTIVE: New evidences on avoiding axillary lymphadenectomy for selected breast cancer (BC) patients with the aim of preventing its associated morbidity have elicited a new debate. Nodal axillary burden seems to be more reliable than simple diagnosis of nodal involvement for an adequate patient management, making BC US axillary staging value a matter of current discussion. Our objective is to find out whether the information of axillary US is reliable for the assessment of metastatic lymph node burden in the axilla in order to guide a state-of-the-art BC treatment. MATERIALS AND METHODS: Design: retrospective analytical study. Inclusion criteria: consecutive patients diagnosed and treated for infiltrating BC at Morales Meseguer Hospital between June 2011 and November 2014. Exclusion criteria: diagnosis been made outside our centre, lymphadenectomy not performed when indicated and patients with systemic metastasis. Sample: 540 BC were included corresponding to 528 patients, 405 BC with surgery as first treatment and 135 with primary chemotherapy. Methods: we performed an US axillary staging in every case. US scan includes a three Berg’s levels assessment of both axillae and supraclavicular fossa. A Philips Healthcare International IU22 US with a 12-15Mhz lineal probe was used by the 2 expert breast radiologists involved in the study. Variables included were: age at diagnosis, clinical presentation, type of surgery performed, size of the tumour, lymph node clinical stage, vascular-lymphatic invasion, histologic type and grade, molecular profile and multifocality, lymph node US morphology, number of suspected metastatic lymph nodes and location (following Berg’s levels). Lymph node morphology was classified following modified Amonkar’s criteria: uniform cortical : UN3 (≥ 3 mm cortex with uniform cortical thickness), UN4 (localised bulge of cortex > 3 mm, eccentric displacement of fatty hilum) and UN5 (enlarged node with no fatty hilum). An FNA (exceptionally a core needle biopsy) was performed when suspicious lymph nodes were identified. An analysis of clinical and US variables for the prediction of axillary tumor burden (low [<3] vs high ≥3] was performed for the group with initial surgery and compared with the group of primary chemotherapy. In the latter group a specific analysis to evaluate the accuracy of axillary US in predicting complete axillary response was accomplished. RESULTS: Univariate analysis showed that lymph node US morphology (UN4 and UN5), number of suspicious lymph nodes (>2) and location (Berg’s level II and III) were statistically associated (p < 0.001) with a high axillary burden with a 99% NPV. In multivariate analysis, positive FNA (OR 22,3; 2,6-194), lymph node US morphology (OR 14,1 IC95% 1,8-109,7) and number of suspicious lymph nodes (OR 2,1 IC95% 1,1-4,2) showeda statistical relationship with the variable “axillary burden”. When FNA was excluded from the analysis, lymph node US morphology, number of suspicious axillary nodes and lympho-vascular invasion were independently associated with high axillary burden (OR 3,3 IC95% 1,2-9,). Post chemotherapy US was an independent predictor of complete axillary response (OR=6.7 [1.9-23.5]) CONCLUSION: Information provided by US axillary staging in breast cancer patients can predict the axillary burden of the disease, guiding their optimal management according to current clinical guidelines.
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    Estudio de las variables relacionadas con los resultados de la reconstrucción mamaria diferida tras mastectomía por cáncer de mama.
    (2013-09-04) López Castillo, Virginia; Piñero Madrona, Antonio; Departamento de Cirugía, Pediatría, Obstetricia y Ginecología
    La reconstrucción mamaria tras mastectomía por cáncer de mama, ya sea en el mismo acto quirúrgico o en un procedimiento diferido, es un procedimiento cada vez más solicitado en nuestra sociedad. Supone para el profesional un reto técnico y artístico de elevada envergadura y para la paciente una mejoría de su imagen absoluta y una ayuda fundamental para recuperar el equilibrio personal, social y psicológico tras el evento traumático del cáncer. Objetivos. 1. Describir las diferencias de las variables clínico-patológicas y de seguimiento entre los diferentes grupos de técnicas utilizadas para la reconstrucción diferida postmastectomía por cáncer de mama. 2. Estudiar los parámetros relacionados con la reconstrucción diferida que influyen en la valoración de los resultados estéticos obtenidos. 3. Analizar qué elementos influyen en la valoración que las pacientes dan a su reconstrucción. 4. Investigar los parámetros más influyentes en la valoración que los especialistas realizan de las reconstrucciones. 5. Establecer, de forma objetiva, los parámetros que influyen en los resultados alcanzados. Metodología. En este trabajo se han analizado los factores que influyen en la valoración que las pacientes otorgan a su reconstrucción, se ha profundizado en el conocimiento de las variables relacionadas con los resultados de la reconstrucción mamaria diferida y se ha estudiado la influencia que dichas variables tienen en el resultado final, tanto en la valoración que los especialistas dan a la reconstrucción, como a través de modelos matemáticos que permitiesen dar una valoración objetiva del resultado. Para todo ello se realizó una estadística descriptiva para cada variable, existiendo variables cualitativas y cuantitativas. La posible relación entre variables cualitativas se estudió mediante el análisis de tablas de contingencia con el test de X2 de Pearson más un análisis de residuos. La comparación de las variables cuantitativas se realizó mediante contraste de igualdad de medias con el test de la t-Student o de análisis de varianzas si existían más de 2 grupos; sus posibles relaciones se estudiaron mediante el cálculo de los coeficientes de correlación de Pearson. Para medir las diferencias entre la mama reconstruida y la contralateral se utilizó la distancia euclídea, como herramienta metodológica que ha permitido, basándose en las diferencias entre las distintas distancias consideradas, expresar de una forma objetiva y en un sólo número, la simetría de cada una de las reconstrucciones. Conclusiones. 1. Las pacientes que se reconstruyeron de forma diferida tras mastectomía mediante técnica autóloga fueron más jóvenes, tenían tumores de mayor tamaño, recibieron RT en un amplio número de casos, presentaron mayor porcentaje de complicaciones inmediatas y precisaron menos simetrización secundaria que las reconstruidas mediante técnicas que incluían el uso de prótesis. 2. El análisis de las variables relacionadas con la valoración de los resultados estéticos obtenidos mostró que la consecución de una mayor simetría demostró mejores resultados estéticos, de forma objetiva y subjetiva; el volumen fue relevante a la hora de percibir un resultado como simétrico y la correcta proyección mamaria fue un indicador de buena simetría. 3. Las pacientes mostraron una valoración más optimista que los especialistas médicos, independientemente del tipo de técnica utilizada. 4. La valoración de los especialistas se correlacionó con una adecuada simetría más que con el volumen o la proyección, objetivándose que la reconstrucción autóloga alcanzó mejores resultados estéticos, de forma estadísticamente significativa. 5. En la valoración de los resultados estéticos de la reconstrucción mamaria, el análisis de la distancia euclídea es una herramienta útil e indica un mejor resultado general a menor valor alcanzado. PALABRAS CLAVE: cáncer de mama, paciente, mastectomía, reconstrucción, reconstrucción diferida, especialistas, variables, resultado, volumen, simetría, proyección, expansor, prótesis, dorsal ancho, TRAM, colgajos, CAP, distancia euclídea. Breast reconstruction after mastectomy for breast cancer, as an immediate or delayed procedure, is a highly requested procedure in our society. It means an important technical and artistic challenge for the professional and, after the traumatic cancer event, it also means an improvement of the global image and a fundamental help restoring the personal, social and psychological balance for the patient. Objectives. 1. To describe the differences of the clinical-pathological variables and the follow up variables between the different groups of techniques used for delayed breast reconstruction. 2. To study the parameters related to delayed breast reconstruction that impact the evaluation of the aesthetic results of the reconstruction. 3. To analyze which elements affect the patients´ evaluation of their reconstructions. 4. To investigate the most influential parameters in the specialists’ evaluation. 5. To establish, in an objective way, the parameters that impact the results obtained. Methodology. In this work, factors influencing patients satisfaction with their own reconstruction have been analyzed, we have deepened in the knowledge of the variables related to the results of delayed breast reconstruction, and the influence that those variables have in the final result has been studied, both in the specialist´s evaluations of the reconstructions and through mathematical models that would able us to get an objective assessment of the result. To do so, a descriptive statistical work was made for each variable and both qualitative and quantitative variables were studied. The potential relations between qualitative variables were assessed using the X2 Pearson test and residue analysis. The quantitative variables comparison was made testing the equality of means with the t-Student test or analysis of the variances when more than two groups were involved; their possible relations were assessed using the Pearson´s coefficient correlation. To calculate the differences between the reconstructed breast and the contralateral breast the Euclidean distance was used, as a methodological tool that, based on the differences between the different distances studied, was able to remark in an objective way and in a single number, the grade of symmetry achieved for each reconstruction. Conclusions. 1. Patients with delayed reconstruction that were reconstructed using an autologous method were younger, their tumors had bigger size, were most likely in need of RT, had more early complications with the reconstruction and needed less symmetrization surgery than those reconstructed with heterologous techniques. 2. The analysis of the variables related to the evaluation of the aesthetic results showed that the achievement of a higher symmetry had better aesthetics outcomes, both in an objective and in a subjective manner; volume was also important to view a result as symmetric and a proper breast projection was a marker of good symmetry. 3. Patients gave higher scores to their reconstructions compared to the specialists’ evaluations of the reconstructions, no matter the technique used. 4. The evaluations of the specialists were correlated with a proper symmetry more than with a good volume or projection. Autologous breast reconstruction obtained better aesthetic outcomes than heterologous breast reconstruction, in a statistical significant way. 5. In the study of the aesthetic results achieved, the analysis of the Euclidean distance is a valid tool and assesses a better result when lesser value is obtained. KEY WORDS: breast cancer, patient, mastectomy, reconstruction, delayed reconstruction, specialists, variables, result, volume, symmetry, projection, expander, implant, latissimus dorsi, TRAM, flaps, NAC, Euclidean distance.
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    Estudio de los progenitores hematopoyéticos en el trasplante autogénico en pacientes con carcinoma de mama. Study of the hematopoietic progenitors in patients with breast cancer undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation
    (2012-11-29) Osma Córdoba, María del Mar; Ortuño Giner, Francisco José; Moraleda Jiménez, José María; Universidad de Murcia. Departamento de Medicina Interna
    En el marco del trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica (TASPE), cincuenta pacientes diagnosticadas de cáncer de mama fueron incluidas en un estudio prospectivo en el que se evaluaba el contenido basal de progenitores CD34+/ CD71- en médula ósea (M.O.), como parámetro predictivo de la movilización de células CD34 tras G-CSF. Además, se estudió el papel del G-CSF, tanto a corto plazo como en la regeneración de progenitores medulares al año del procedimiento. El G-CSF post-TASPE … [+]demostró acelerar la recuperación de neutrófilos, pero no hubo diferencias significativas en la recuperación plaquetaria, soporte transfusional, días de fiebre, administración de antibióticos o de estancia hospitalaria. Respecto a los precursores hematopoyéticos en M.O. un año después del TASPE, se encontraron concentraciones más bajas del total de células CD34+, tanto comprometidas (CD34+/CD33+), como inmaduras (CD34+/CD71-) en pacientes tratadas con G-CSF al compararlas con aquellas que no recibieron la citoquina. La administración de G-CSF post-TASPE no parece afectar significativamente el resultado del procedimiento, pero podría comprometer la hematopoyesis medular a largo plazo.In the setting of autologous peripheral blood stem cell transplantation (APBSCT), fifty patients diagnosed with breast cancer were included in a prospective study evaluating the bone marrow (BM) CD34+/CD71- cell content, as a predictive parameter of the CD34 cell mobilization after rhG-CSF. We also analyzed data to compare post APBSCT rhG-CSF administration in terms of the short-term benefit and myeloid marrow regeneration after 1 year. Post-APBSCT rhG-CSF was shown to accelerate neutrophil … [+]recovery, but there were no significant differences in platelet recovery, transfusion requirements, days of fever, antibiotic administration or inhospital stay. With regard to BM hematopoietic precursors 1 year after APBSCT, significantly lower concentrations of total CD34+ cells, committed CD34+/CD33+ subsets, and more immature CD34+/CD71- cells, were found in patients treated with rhG-CSF compared with patients not having received the cytokine. Post-APBSCT rhG-CSF administration does not appear to beneficially affect procedure outcome, but might even impair long-term marrow hematopoiesis
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    Estudio inmunocitoquímico de los tumores de mama de la gata.
    (2013-07-02) Peñafiel Verdú, Cristina; Buendía Marín, Antonio Julián; Gil Cano, Francisco; Sánchez Campillo, Joaquín; Facultad de Veterinaria
    En el presente trabajo se plantea analizar en tumores mamarios de gata la expresión de marcadores establecidos en el cáncer de mama de la mujer y observar su relación con metástasis, clasificación molecular y modelos de oncogénesis. Se aplican técnicas inmunocitoquímicas sobre 160 muestras (21 adenomas, 66 carcinomas metastáticos y 73 no metastáticos). La expresión de diversos marcadores se asocia con la metástasis y podría relacionarse con los dos modelos de carcinogénesis propuestos, mientras que a pesar de que se consigue clasificar el total de carcinomas felinos del estudio según el modelo molecular, los subgrupos obtenidos no se relacionan con el curso de la neoplasia. En función de los resultados obtenidos, es posible considerar a la gata como un modelo animal espontáneo válido para el estudio del cáncer de mama en la mujer Palabras clave: Tumor, gata, glándula mamaria, inmuncitoquímica 2. Summary The aims of the present study were to analyze the expression in feline mammary tumours of several markers of human breast cancer, and to observe their relation with the appearance of metastasis, the molecular classification, and the oncogenesis models. A total of 160 feline mammary neoplasia were used, from which 21 were adenomas, 66 simple non-metastasic carcinomas and 73 simple carcinomas with metastasis in a regional lymphatic node. A analysis was performed using immunocytochemical techniques for several markers such as luminal (CK8/18) and basal (CK5/6 and CK14) cytokeratins, vimentin, E-cadherin, β-catenin, N-cadherin, CD44, HER-2 and ER. The results show that enhanced expression of basal cytokeratins, low expression of CK8/18, loss of E-cadherin and β-catenin, expression of N-cadherin and CD44 expression are associated with metastasis. Furthermore, although all carcinomas in this study were classified according to the molecular model, the obtained subgroups do not correlate with the prognosis of the neoplasia. Keywords: Tumor, feline, mammary gland, immunocytochemistry
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    Estudio sobre la calidad de vida en mujeres supervivientes al cáncer de mama
    (2015-06-24) Ruiz Carreño, Paula; Almansa Martínez, Pilar; Campos Aranda, Matilde; Facultad de Enfermería
    Introducción El cáncer de mama constituye un problema de salud de gran repercusión en la población femenina por su alta incidencia. Debido a que su pronóstico ha mejorado notablemente en los últimos años y la supervivencia actualmente es elevada, el propio proceso y los tratamientos que se aplican tienen importantes repercusiones personales y familiares. En la actualidad, el cáncer de mama no es percibido como una enfermedad terminal, sino como un proceso crónico de larga duración, las estadísticas confirman que se trata de una grave amenaza para la mujer por las secuelas que produce. Objetivos 1) Estudiar la calidad de vida (CV) en mujeres supervivientes entre 5 y 8 años al cáncer de mama, identificando las secuelas físicas y psicológicas que sufren. 2) Determinar el porcentaje de las mujeres supervivientes al cáncer de mama entre 5 y 8 años que padecen cada una de las secuelas. 3) Determinar el porcentaje de las mujeres supervivientes al cáncer de mama entre 5 y 8 años que tienen alterada su CV. 4) Estudiar qué factores sociodemográficos y clínicos están relacionados con la gravedad que presentan las secuelas y por lo tanto influyen en la CV de estas mujeres. Metodología Es un estudio observacional y transversal. Con 120 mujeres supervivientes al cáncer de mama entre 5 y 8 años de diagnóstico. Instrumento de medida: cuestionarios de la EORTC QLQ-C30+ BR23 adaptados. Para el análisis de los datos se realizaron diferentes pruebas estadísticas (estudio descriptivo, distribución de frecuencias absolutas y relativas, análisis factorial, estimaciones de parámetros con un nivel de confianza al 95%, contrastes de una proporción, contrastes del Coeficiente de Correlación de Pearson, el Test de la χ2 de Pearson, la T de Student combinada y el test no exacto de Brown-Forsythe) Resultados La edad media de la muestra es de 51,76 años (D.E. 8,97), el 72,5% están casadas, el 46,7% tienen 2 hijos, 38,3% han sido sometidas a cirugía conservadora, y el 58,3% recibieron quimioterapia+ radioterapia+ terapia hormonal. Tras la realización del análisis factorial se destacan las siguientes dimensiones: problemas del brazo (22,5% de estas mujeres tienen alterada la CV), estado físico (20%), satisfacción de la imagen corporal (22,5%), estado emocional (20,8%), funcionamiento social (7,5%), funcionamiento sexual (60%), problemas de alimentación (2,5%) y molestias en la mama (38,3%). Conclusión Tres de cada cuatro mujeres supervivientes entre 5 y 8 años al cáncer de mama, tienen alterada su CV que se ve afectada por las siguientes secuelas: problemas del brazo, estado físico, problemas de alimentación, problemas de la mama, insatisfacción de la imagen corporal, el estado emocional, el funcionamiento social y sexual. Todas estas mujeres presentan una o más secuelas aunque sean en un grado leve. Más del 80% de estas mujeres, padecen problemas del brazo, alteraciones del estado físico, mal estado emocional. Palabras clave: cáncer de mama, calidad de vida, supervivientes, enfermería. “A STUDY OF THE QUALITY OF LIFE OF WOMEN WHO HAVE SURVIVED BREAST CANCER” Introduction Breast cancer is a health problem with great repercussions given its high rate of prevalence in the female population. Given that its prognosis has improved notably in recent years and survival is currently high, the process itself and the treatments that can be applied have important repercussions for patients and their relatives. Currently, breast cancer is not perceived as being a terminal illness, but rather as a long term chronic process with statistics confirming that this is a serious threat for women given the after-effects it causes. Aims 1) To study the Quality of Life (QOL) of women who have survived a 5 to 8 year period of breast cancer, identifying the physical and psychological after-effects that they suffer from. 2) To determine the percentage of women who have survived a 5 to 8 year period of breast cancer and suffer from all of the kinds of after-effects. 3) To determine the percentage of women who have survived between 5 and 8 years of breast cancer and who have an altered QOL. 4) To analyze which sociodemographic and clinical factors are related to the severity of the after-effects and therefore have an influence on the QOL of these women. Methodology The study was observational and transversal including 120 women who had survived between 5 and 8 years of diagnosed breast cancer. Instrument of measurement: adapted EORTC QLQ-C30+ BR23 questionnaires. Data analysis was carried out using different statistical tests (a descriptive analysis, absolute and relative frequency distribution, factor analysis, parameter estimates with a confidence intervals of 95%, the contrast of proportion, the Pearson Correlation Coefficient calculator, Pearson's χ2 test , T-Student's combined test and the Brown-Forsythe non-exact test). Results The mean age of the subjects in the sample was 51.76 years (SD 8.97), 72.5% were married, 46.7% had 2 children, 38.3% had been subjected to conservative surgery, and 58.3% received chemotherapy+radiotherapy+hormone therapy. After carrying out the factor analysis the following most notable dimensions were affected: problems with one's arm (22.5% of these women had an altered QOL), physical state (20%), satisfaction with one's body image (22.5%), emotional state (20.8%), social functioning (7.5%), sexual functioning (60%), eating disorders (2.5%) and discomfort in the breast (38.3%). Conclusion Three out of four women who had survived between 5 and 8 years of breast cancer had an altered QOL that was affected by the following after-effects: problems with one's arm, eating disorders, breast problems, dissatisfaction with one's body image, one's emotional state, and social and sexual functioning. All the women had at least one of these after-effects even if they were only slight. More than 80% of these women suffered from problems with their arms, had an alteration in their physical state, or were in a poor emotional state. Key words: breast cancer, quality of life, survivors, nursing.
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    Evaluación de los cambios en la respuesta linfocitaria en el microambiente tumoral como factor pronóstico y predictivo de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante del cáncer de mama.
    (2013-10-22) García Martínez, Elena; Ayala de la Peña, Francisco; Departamento de Medicina Interna
    Introducción y Objetivos: La clasificación molecular del cáncer de mama ha puesto de manifiesto las bases moleculares de la heterogeneidad biológica, clínica y anatomopatológica del mismo. Existen diversos estudios donde se estudia la posibilidad de una clasificación inmunohistoquímica “equivalente” a la clasificación molecular, aunque, otros trabajos han cuestionado la existencia de una correlación adecuada entre ambas. El microambiente tumoral y más concretamente la infiltración linfocitaria peritumoral (TIL) han sido relacionados con la respuesta al tratamiento de quimioterapia. Los desequilibrios entre las distintas poblaciones de células inmunes, como los linfocitos T reguladores, pueden justificar algunos de los mecanismos en la progresión tumoral. Los objetivos de este estudio son: 1). Evaluación del tipo de infiltración tumoral linfocitaria previa al tratamiento con QTn en el cáncer de mama, definida por las subpoblaciones T (CD3, CD4, CD8 y Treg (Foxp3)), subpoblaciones B (CD20) y macrófagos (CD68). Evaluación de las modificaciones del infiltrado inmune tras la quimioterapia neoadyuvante. 2). Determinación del valor predictivo para la respuesta a la QTn y del valor pronóstico de las modificaciones inducidas por la quimioterapia en la infiltración linfocitaria tumoral. Material y métodos: Se ha analizado una serie de 121 pacientes diagnosticadas de cáncer de mama estadio II-III, en tratamiento con QTn con esquema secuencial de antraciclinas y taxanos. La clasificación IHQ utilizada, es la que se utiliza en la práctica asistencial habitual (RE+ y/0 RP+ y Her2- (hormonosensibles); RE+ y/o RP+ y Her2+ (hormonosensibles Her2+); RE - y RP=- y Her2+ (Her2+); RE- y RP- y Her2- (triple negativo). Para el análisis de TIL CD4, CD8, CD3, CD20, FOXP3 y CD68 se ha realizado un microarray de muestras apareadas pre y post-QT, así como determinaciones inmunohistoquímicas de los TIL. Además se han escaneado y digitalizado las muestras y posteriormente hemos realizado un análisis morfométrico ajustado al área tumoral con el programa Image J. Para el análisis estadístico hemos utilizado el programa SPSS 15.0 Resultados: Los análisis por subgrupos IHQ de cáncer de mama realizados, tanto descriptivos como en relación con la tasa de RCp, son congruentes con lo publicado en la literatura. Son factores predictivos de RCp independientes, tanto la infiltración linfocitaria tumoral basal alta por CD3, CD4 y CD20, como, y más significativos que la propia infiltración, los descensos que se producen en estas poblaciones linfocitarias con la QTn. Ratios elevados de CD4/CD8 y FOXP3/CD8 pre-QT son también factores predictivos de RCp. La ausencia de CD20 pre-QT es factor predictivo de quimiorresistencia. Son factores pronósticos para SG, SLE y SLED, no sólo la infiltración basal alta por CD3, sino también, y con mayor relevancia, el descenso de CD3 producido por la QT. Por otro lado, las infiltraciones altas por CD68 en el tumor residual se podrían asociar a peor pronóstico en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama. Conclusiones: En el cáncer de mama estadio II-III en tratamiento con QTn, al margen de los factores predictivos y pronósticos clásicos dependientes del propio tumor, existen otros factores predictivos de respuesta y pronósticos, independientes de las anteriores, en íntima relación con la infiltración por células inmunes existente en el microambiente tumoral. El conocimiento del perfil de respuesta inmune tumoral en cada paciente permitiría una mejo selección de las pacientes para el manejo neoadyuvante, así como la detección de subgrupos de pacientes con peor pronóstico en las que, además del tratamiento convencional, podrían plantearse nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a dianas relacionadas con la modulación de la respuesta inmune antitumoral. Background and Objetives: The molecular classification of breast cancer has highlighted the molecular bases of biological, clinical and pathological breast cancer heterogeneity. The possibility of a immunohistochemical classification equivalent to molecular classification has been developed by several authors, nevertheless, an adequate correlation between both classifications has been questioned. The association of tumor microenvironment, specifically tumor infiltrating lymphocytes (TIL), with the outcome after breast cancer neoadjuvant chemotherapy has been suggested by several studies. The unbalance between TIL subpopulation, as T-reg lymphocytes, could explain some of the mechanisms of tumoral progression. The objectives of this study are: 1). Evaluation of the type of tumor infiltrating lymphocytes before neoadjuvant chemotherapy in breast cancer, defined by T subpopulation (CD3, CD4, CD8 and Treg (Foxp3)), B subpopulation (CD20) y macrophage (CD68) 2). Evaluation of the predictive value for response to chemotherapy and the prognostic value of TIL variations induced by the neoadjuvant chemotherapy. Material and methods: TIL and CD68 cells have been analyzed in pre- and post-chemotherapy biopsies of 121 breast cancer II-III patients treated with neoadjuvant chemotherapy (80.4% sequential AC-docetaxel). The immunohistochemical classification used is the same we use in our clinical practice (RE+ and/or RP+ and Her2- (hormone-sensitive); RE+ and/or RP+ and Her2+ (hormone-sensitive Her2+); RE - and RP- and Her2+ (Her2+); RE- and RP- and Her2- (triple negative). A tissue microarray with paired pre- and post-treatment biopsies was built, and stained with immunohistochemistry (IHC) for CD3, CD4, CD8, CD20, FOXP3 and CD68. Morphometric analysis (TIL count/mm2) was performed after slide scanning and digitalization. Statistical analysis was done with SPSS 15.0 software. Results: The results of the analysis by immunohistochemical breast cancer subgroups, both descriptive and related with pathological complete response, are similar with the results communicated in the literature. Higher pre-treatment CD3, CD4 and CD20 TIL, as well as high ratio CD4/CD8 and FOXP3/CD8, predict pathologic complete response in patients with invasive breast cancer receiving anthracyclines and taxanos neoadjuvant chemotherapy. Aditionally the decrease of TIL with chemotherapy is an independent predictive factor of pathologic complete response. Absence of CD20 pre-treatment predicts chemorresistance. Higher CD3 pre-treatment and CD3 variations induced by chemotherapy are related with prognosis in patients with invasive breast cancer.Higher infiltration of residual tumor by CD68 could be associated to worse prognostic in breast cancer patients. Conclusions: Besides traditionally predictive and prognosis factors in breast cancer II-III with neoadjuvant treatment, there are other predictive and prognosis factors related to immune tumor microenvironment. These results suggest that the degree of immune modulation by neoadjuvant treatment has an impact on survival and, might be useful for prognostic classification in the setting of breast cancer treated with neoadjuvant treatment. We could use it to select poor prognosis patients to offer new immune modulation treatment besides neoadjuvant chemotherapy.
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    Factores pronósticos bioquímicos en el cáncer de mama / Francisco Cañizares Hernández ; directores Pedro Martínez Hernández, Isabel Tovar Zapata
    (Murcia : Universidad de Murcia, Facultad de Medicina,, 1995) Cañizares Hernández, Francisco
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    Growth hormone serum concentrations in bitches with spontaneous mammary tumors before and after mastectomy
    (Murcia: Universidad de Murcia, Servicio de Publicaciones., 2003) Corrada, Y.; Goya, R.G.; Gobello, C.; Tumores; Facultad de Veterinaria
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    Mamitis subclínicas caprinas : diagnóstico y eficacia del tratamiento antibiótico en el período seco / Juan Carlos Corrales Romero ; director Antonio Contreras de Vera
    (Murcia : Universidad de Murcia, Facultad de Veterinaria,, 1998) Corrales Romero, Juan Carlos; Contreras de Vera, Antonio
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    Papel de los microRNAs en la angiogénesis del cáncer de mama y en la respuesta angiogénica a la quimioterapia
    (2016-05-04) Luengo Gil, Ginés; Ayala de la Peña, Francisco; Vicente García, Vicente; Facultad de Medicina
    INTRODUCCIÓN: La angiogénesis es el proceso fundamental por el cual se forman nuevas redes capilares. Los tumores precisan de neovascularización para su crecimiento y progresión más allá de aproximadamente un milímetro de diámetro, de forma que las redes capilares permiten el aporte de nutrientes y oxígeno, así como la eliminación de sustancias de desecho, además de permitir la diseminación metastásica. Los microRNAs son pequeños RNA no codificantes que se encargan del bloqueo de la expresión génica mediante mecanismos de silenciamiento traduccional. Existen múltiples evidencias que muestran que los microRNAs desempeñan papeles importantes en la regulación del proceso angiogénico, actuando (dependiendo de sus dianas) como agentes pro- o antiangiogénicos. La angiogénesis ha demostrado ser una diana útil en el tratamiento antiangiogénico; sin embargo, sus resultados son todavía limitados y se necesita profundizar en los mecanismos moleculares que regulan la activación angiogénica, así como la búsqueda de factores predictivos y pronósticos que permitan la estratificación de las pacientes en el contexto del cáncer de mama. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: La hipótesis de partida es que los microRNAs juegan un papel relevante en la angiogénesis del cáncer de mama, fundamentalmente a través de la modulación de los niveles de expresión de VEGFA, THBS1 y otros genes claves de este proceso. El objetivo fue evaluar el papel del clúster miR-17-92, así como otros angiomicroRNAs en la angiogénesis del cáncer de mama. MATERIAL Y MÉTODOS: Se estudió una serie clínica con 121 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado tratadas homogéneamente con quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas y taxanos secuenciales. Se obtuvo RNA de biopsias FFPE pre- y postquimioterapia y se analizó la expresión génica de microRNAs y mRNAs, estudiando la asociación entre la expresión de estos y las características anatomopatológicas de los tumores y su relevancia predictiva de respuesta y en supervivencia. Así mismo, se analizaron por técnicas inmunohistoquímicas y morfométricas las redes capilares peritumorales utilizando tinción con anticuerpo anti-CD34. Se realizó paralelamente un estudio in silico de interacción entre microRNAs y sus posibles mRNA dianas. Los resultados observados clínicamente se correlacionaron con los obtenidos en el laboratorio construyendo modelos mediante técnicas in vitro que incluyeron cultivo celular, transfección celular, tratamiento con taxanos, evaluación de la formación de redes capilares en medio condicionado tumoral, western-blot, RT-qPCR, migración, invasión, apoptosis, proliferación y microarrays de expresión génica. Los resultados obtenidos se validaron utilizando bases de datos externas y una serie de cáncer de mama adyuvante con RNA extraído de tejido fresco. RESULTADOS: La serie clínica correspondió en su mayoría a tumores de subtipo luminal con estadios localmente avanzados, y la tasa global de respuestas completas patológicas (17%) fue comparable a la publicada. El RNA extraído de parafina fue suficiente para realizar análisis de la expresión génica en la mayoría de los casos. El estudio in silico permitió una buena selección de genes candidatos para estudio in vitro. La mayoría de los microRNAs correlacionaron directamente con factores de proliferación e inversamente con factores implicados en quimiotaxis y angiogénesis. La expresión pre-tratamiento de los microRNAs y mRNAs seleccionados no tuvo valor predictivo de respuesta ni valor pronóstico, pero miR-429 tuvo valor pronóstico adverso para supervivencia libre de enfermedad y libre de recaída a distancia. Identificamos un perfil vascular de alto riesgo compuesto por tamaño vascular grande y presencia de proliferaciones microvasculares glomerulares. Cuando se analizó la relación entre la expresión de miRNA y el patrón vascular, observamos que miR-19b-1 y miR-20a se asociaban con el perfil de alto riesgo descrito. En general, la quimioterapia indujo un aumento de expresión de microRNAs y genes importantes en angiogénesis, mientras que provocó un descenso de genes de proliferación. En particular, la quimioterapia neoadyuvante aumentó la densidad microvascular y el área vascular, sin cambios en el tamaño medio de los vasos, aunque aproximadamente un tercio de los casos mostraron respuesta angiogénica, definida como disminución de microdensidad vascular. Solo miR-19b-1 tuvo valor predictivo de respuesta angiogénica. De forma independiente a la regulación de la angiogénesis, miR-18a mostró ser un oncomiR con impacto pronóstico en el tumor residual, reprogramando las células hacia un estado pro-proliferativo y disminuyendo los niveles de receptor de estrógenos alfa y de SDF-1. CONCLUSIONES: MiR-17-92 desempeña un papel relevante en la angiogénesis tumoral, asociándose sus miembros de forma directa con un estado proangiogénico y proproliferativo, a través de biomarcadores tan importantes como el factor de crecimiento endotelio vascular o la trombospondina-1. Todos los angiomicroRNA analizados en este trabajo de tesis (miR-17, miR-18a, miR-19b-1, miR-20a, miR-92a, miR-200c, miR-106b, miR-429, miR-141, miR-519c, miR-9 y miR-107) sufren un aumento de expresión consistente en el contexto del tratamiento con quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas y taxanos. Mir-18a es potencialmente relevante como factor pronóstico en pacientes sin respuesta completa post-neoadyuvancia. ABSTRACT INTRODUCTION: Angiogenesis, a process by which novel blood vessels are formed, is a key step for tumor growth and progression. MicroRNAs are small non-coding RNAs that regulates gene expression by blocking protein translation. There are multiple evidences showing that microRNAs play an important role in tumor angiogenesis regulation,, acting both as pro- or antiangiogenic agents. Although angiogenesis is as useful target for cancer treatment, their clinical results are limited and a deeper understanding of its molecular mechanisms is required both to improve treatment results and its predictive and prognostic relevance for patient stratification in the context of breast cancer. HYPOTHESIS AND OBJECTIVES: Our hypothesis was that microRNAs play a relevant role in angiogenesis regulation of breast cancer, through modulation of expression levels of VEGFA, THBS1 or other key angiogenic genes. Our objective was to evaluate the role of cluster miR-17-92 as well as other angiomicroRNAs in breast cancer angiogenesis. MATERIAL AND METHODS: A total of 121 patients with locally advanced breast cancer were recruited for the study. Patients were homogeneously treated with sequential anthracyclines and taxanes. RNA was obtained from pre- and post-chemotherapy FFPE specimens and gene and microRNA expression was analyzed. Association of gene expression and pathological characteristics was analyzed, as well as with response and prognosis. We analyzed tumor vessel networks by immunohistochemistry (anti-CD34) and morphometry. In parallel, we performed an in silico study of interaction between microRNAs and their mRNAs of protein-coding genes candidates. Clinical results were complemented by experimental studies within vitro models including cell culture, cellular transfection, treatment with taxanes, evaluation of vessel formation in vitro with conditioned tumor medium, western-blot, RT-qPCR, migration, invasion, apoptosis, proliferation as well as DNA microarrays for gene expression. Results were validated in external series as well as in an independent adjuvant breast cancer series of frozen tissues. RESULTS: Our clinical series mainly included luminal locally advanced breast cancer patients, and pathological complete response rate (17%) was similar to previously reported series.RNA obtained from FFPE samples was sufficient for gene expression analyses in the majority of cases. In silico study allowed us to appropriately select candidate genes for in vitro studies. Most microRNAs correlated with proliferative factors, and inversely with chemotaxis and angiogenic factors expression. MicroRNA and mRNA expression of most selected candidates miRNAs did not show any association with pathologic complete response or prognosis, but miR-429 showed an adverse prognostic for disease-free and distant relapse-free survival. We identified a high risk vascular profile comprising both high vessel size and presence of microvascular glomeruloid proliferations, and associated with higher miR-19b-1 and miR-20a expression. Chemotherapy induced an increase in the expression of all microRNAs studied and of many angiogenesis-related factors, while significantly downregulated proliferation genes. Chemotherapy induced an increase of microvessel density and vascular area without changes in the vessel size. Angiogenic response (a decrease in microvascular density) was only found in a third of patients, and was predicted by miR-19b-1. MiR-18a was shown to be an oncomiR with a prognostic impact of its expression in post-chemotherapy residual tumor, reprogramming tumor cells to a pro-proliferative status and downregulating estrogen receptor alpha and SDF-1. CONCLUSIONS: MiR-17-92 has a relevant role in tumor angiogenesis, by association of their members with a pro-angiogenic and pro-proliferative status, through modulation of VEGFA and thrombospondin-1 expression. All analyzed angiomicroRNA (miR-17, miR-18a, miR-19b-1, miR-20a, miR-92a, miR-200c, miR-106b, miR-429, miR-141, miR-519c, miR-9 and miR-107) increased their expression after anthracyclines and taxanes neoadjuvant chemotherapy. Mir-18a is a potential prognostic factor for those patients with residual tumor after neoadjuvant treatment.
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    Prevalencia y análisis mutacional de los genes RAD51C y rad51D en familias con síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario no asociado a BRCA1 y/o BRCA2 de la Región de Murcia
    (2016-07-11) Sánchez Bermúdez, Ana Isabel; Alonso Romero, José Luis; Ruiz Espejo, Francisco; Sarabia Meseguer, María Desamparados; Escuela Internacional de Doctorado
    El objetivo general es evaluar el rendimiento diagnóstico del estudio genético realizado en pacientes de la Región de Murcia con criterios de cáncer de mama y ovario hereditario referidos desde la Unidad de Consejo Genético del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca y del Hospital Morales Meseguer durante los años 2006 y 2015. La presente tesis doctoral comprende un análisis del rendimiento diagnóstico del test genético BRCA y un estudio de prevalencia y análisis mutacional de los genes RAD51C y RAD51D en las familias que no se haya encontrado ninguna variante en BRCA1 y BRCA2 asociada con el aumento de riesgo para cáncer de mama y/o cáncer de ovario. El test genético se realizó mediante secuenciación Sanger y la técnica de MLPA. Finalmente se realizaron estudios de asociación entre los resultados genéticos y el fenotipo de los casos índice y la historia familiar. Las principales conclusiones obtenidas fueron: 1) El 16,5% de la población de este estudio fue portadora de alguna variante patogénica en BRCA1/2. Con la aplicación de los nuevos criterios de selección desarollados por la SEOM, la tasa de detección aumentó hasta el 20,1%. Los resultados obtenidos justifican la implementación de estos nuevos criterios al Programa de Consejo Genético en cáncer de mama y ovario hereditario. 2) El criterio propuesto por la SEOM que selecciona los tumores de mama diagnosticados a edades avanzadas con receptores hormonales negativos (CMTN<50) obtuvo una tasa de detección de un 16% . El rendimiento del test genético de BRCA en los casos con cáncer de ovario de alto grado sin antecedentes familiares destacados (COHG) fue de un 29%. Estos rendimientos justifican su incorporación como criterios de selección en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario. 3) El 0,7% de los casos estudiados fueron portadores de alguna variante patogénica en RAD51C, teniendo en cuenta el fenotipo familiar, la prevalencia mutacional de RAD51C en familias con cáncer de mama y ovario fue de un 1,5%. Con respecto a RAD51D, el 1,2% de las familias estudiadas fueron portadoras de variantes patogénicas, siendo la prevalencia mutacional en familias con cáncer de ovario de un 6,25%. Los datos obtenidos en la población de estudio estuvieron en concordancia a lo descrito en la bibliografía. 4) La variante c.404C>T de RAD51C se asoció a cáncer de mama y ovario en la misma paciente a edad avanzada. Sin embargo, la variante c.694C>T (p.Arg232X) de RAD51D se asoció a familias con fenotipo exclusivamente de cáncer de ovario diagnosticado a edades tempranas. 5) Según los datos obtenidos es recomendable la inclusión de los genes RAD51C y RAD51D en el diseño de un panel de genes con el cual poder ampliar el estudio genético de BRCA1/2 en las familias BRCAX con gran agregación familiar, casos de cáncer de ovario o casos de cáncer de mama bilateral. The overall objective is to evaluate the diagnostic yield of the genetic study of patients in the Region of Murcia with criteria of hereditary breast and ovarian cancer referred from the Unit of Genetic Counseling University Hospital Virgen de la Arrixaca and Morales Meseguer Hospital since 2006 to 2015. This thesis comprises an analysis of the diagnostic yield of BRCA genetic test and a study of prevalence and mutational analysis of genes RAD51C and RAD51D, in families in which no variants associated with increased risk for breast and/or ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 genes had been found. The genetic test was performed using Sanger sequencing and MLPA technique. Finally, association studies between genetic results and phenotype of the index cases and family history were performed. The main conclusions were: 1) 16,5% of the population that took part in the study was carrier of some pathogenic variant in BRCA1/2. With the implementation of the new selection criteria developed by the SEOM, the detection rate increased to 20,1%. The results justify the implementation of these new criteria Genetic Counseling Program in hereditary breast and ovarian breast cancer. 2) The proposed criteria by the SEOM that selects breast tumors diagnosed at older ages with negative hormone receptors (TNBC <50) had a detection rate of 16%. The genetic yield of BRCA gene in patients with ovarian cancer without remarkable high degree family history (COHG) was 29%. This fact justifies their inclusion as selection criteria in the hereditary breast and ovarian cancer syndrome. 3) Carriers of a pathogenic variant in RAD51C were 0,.7% of all the cases studied, considering the phenotype family, RAD51C mutational prevalence in families with breast and ovarian cancer was 1,5%. Regarding RAD51D, 1,2% of the families studied were carriers of pathogenic variants, with the mutational prevalence in families with ovarian cancer of 6,25%. The data obtained in the study population were in agreement as described in the literature. 4) The c.404C> T variant RAD51C was associated with breast and ovarian cancer in the same patient elderly. However, variant c.694C> T (p.Arg232X) of RAD51D associated phenotype exclusively to families with ovarian cancer diagnosed at an early age. 5) According to data obtained, it is recommended to include RAD51C and RAD51D genes in the design of a panel of genes to expand the genetic study of BRCA1/2 families BRCAX with great familial aggregation, cases of ovarian cancer or cases of bilateral breast cancer.
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    Validez de la muestra de leche congelada para el diagnóstico de la mamitis subclínicas caprinas / Josefa Jiménez Mateo.
    (Murcia : Universidad de Murcia, Facultad de Veterinaria,, 2002) Jiménez Mateo, Josefa
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    Variables relacionadas con la diseminación metastásica axilar en el cáncer de mama en caso de ganglio centinela positivo. Evaluación de modelos predictivos.
    (2013-06-26) Guillén Paredes, Maria del Pilar; Domenech Ratto, Ginés; Facultad de Medicina
    El 60% de las pacientes con cáncer de mama y ganglio centinela positivo no tendrán metástasis en el resto de ganglios de la axila. Por esto, nuestro objetivo consiste en: evaluar las variables relacionadas con la diseminación metastásica axilar, validar los diferentes modelos predictivos creados hasta la fecha y elaborar, si fuera posible, nuestro propio modelo. Realizamos un estudio retrospectivo a lo largo de 10 años. Fueron incluidas todas las pacientes intervenidas de cáncer de mama en nuestro hospital con ganglio centinela positivo. Se recogieron 27 variables clínico/histológicas del tumor y se realizó un análisis uni/multivariante. Se aplicaron los modelos predictivos a nuestra población. Las variables significativas con la diseminación metastásica axilar fueron el IMC, macrometástasis en el ganglio centinela, unifocalidad y la extensión extranodal. Ningún modelo predictivo pudo ser validado pues todos presentan una capacidad diagnóstica baja. No realizamos nuestro propio modelo pues requeríamos un grupo mayor de pacientes. PALABRAS CLAVE Cáncer de mama; Ganglio centinela; Modelos predictivos; Nomogramas ABSTRACT Around 60% of breast cancer patients and positive sentinel lymph node biopsy, won´t have metastatic axillary disease. Our main objective consist of: evaluating the metastatic axillary disease related factors, validating update predictive models and creating, if it were possible, our own predictive model. We made a retrospective study. The study included all patients who underwent breast cancer surgery with positive sentinel lymph node biopsy in our hospital for last 10 years. We obtained 27 variables of each patient and an statistical analysis were made. We applied the main published predictive models to our population. Metastatis axillary disease related factors were: CMI, macrometastases in sentinel lymph node, unifocal tumor, extranode extension. No one of the predictive models was validated because all of them had a low diagnostic discrimination. We were not able to create our own predictive model, due to it was necessary a bigger population. KEY WORDS Breast Cancer; Sentinel node; Predictive models; Nomograms